51_jco-1_cunningham:mise en page

V O L U M E 2 . N U M É R O 1 . J A N V / F É V 2 0 1 0 Étude randomisée de phase III comparant gemcitabine à gemcitabine plus capécitabine chez des patients atteintsd’un cancer du pancréas de stade avancé David Cunningham, Ian Chau, Deborah D. Stocken, Juan W. Valle, David Smith, William Steward, (NHS) Foundation Trust, Londres et Surrey ; Peter G. Harper, Janet Dunn, Catrin Tudur-Smith, Julia West, Stephen Falk, Adrian Crellin, Fawzi Adab, Joyce Thompson, Pauline Leonard, Joe Ostrowski, Martin Eatock, Werner Scheithauer, Richard Herrmann (UK) Clinical Trials Unit, Birmingham ; The Christie NHS Foundation Trust, Manchester Foundation Trust, Wirral ; Leicester Royal Infirmary, Leicester ; Cancer Research UK Objectif
Liverpool Clinical Trials Unit ; School of La gemcitabine (GEM) et les fluoropyrimidines sont des traitements envisageables du cancer du Cancer Studies, Université de Liverpool, pancréas avancé. Cette étude ouverte a été conçue pour comparer la survie globale (SG) de patients Liverpool ; University Hospitals Bristol NHS randomisés entre GEM seule et GEM plus capécitabine (GEM-CAP).
cancérologie St. James, Leeds; Staffordshire Patients et méthodes
Oncology Centre, Royal Infirmary, Stoke on Ont été inclus dans l’étude les patients atteints d’un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique non préalablement traité, histologiquement ou cytologiquement avéré et ayant un score de performance ȅ 2. Le critère de jugement principal était la survie. Une méta-analyse des études Norwich; Hôpital de la ville de Belfast, publiées a également été menée.
Belfast, UK; Hôpital Universitaire de Vienne, Autriche; Hôpital Universitaire, Bâle, Suisse.
Résultats
Entre mai 2002 et janvier 2005, 533 patients ont été randomisés entre GEM (n = 266) et GEM-CAP accepté le 24 août 2009, publié en ligne (n = 267). GEM-CAP a amélioré significativement le taux de réponse objective (19,1 % versus 12,4 % ; avant impression à l’adresse www.jco.org p = 0,034) et la survie sans progression (risque relatif [RR], 0,78 ; IC à 95 %, 0,66 à 0,93 ; p = 0,004) et il s’y est associé une tendance à l’amélioration de la SG (RR, 0,86 ; IC à 95 %, 0,72 à 1,02 ; p = 0,08) par rapport à la GEM seule. Cette tendance à un bénéfice de GEM-CAP en terme de SG a été constante dans les différents sous-groupes pronostiques constitués d’après les facteurs de stratification initiaux Group, du Swiss Group for Clinical Cancer (stade et score de performance) et l’est restée après l’ajustement à ces facteurs de stratification (p = 0,077). De plus, la méta-analyse de deux autres études portant sur 935 patients a mis en évidence un bénéfice significatif en terme de survie en faveur de GEM-CAP (RR, 0,86 ; IC à 95 %, 0,75 à 0,98 ; p = 0,02), sans hétérogénéité entre les études.
au National Institute for Health Research Conclusion
Biomedical Research Centre (D.C. et I.C.).
Au vu de notre essai et de la méta-analyse, l’association GEM-CAP doit être considérée comme l’une des options standard de première ligne dans le cancer du pancréas localement avancé ou métastasé.
et les contributions des auteurs se trouvent J Clin Oncol 27:5513-5518. 2009 American Society of Clinical Oncology du pancréas avancé non traité. Elle a constamment INTRODUCTION
entraîné une survie médiane de 5 à 7 mois et le taux de survie à 1 an est de 20 % environ. Dans courriel : david.cunningham@rmh.nhs.uk.
Le cancer du pancréas a représenté environ 232 300 cas deux essais randomisés et contrôlés (ERC) précédem- et 227 000 décès en 2002 dans le monde.1 La plu- ment publiés, la perfusion intraveineuse prolongée intégrale de cet article, accessible en ligne part des patients ont un cancer pancréatique avancé (PIP) de fluoro-uracile a induit une survie médiane à l’adresse www.jco.org. Elle ne fait pas inopérable au moment du diagnostic. L’utilisation de 4 à 5 mois et un taux de survie à 1 an de 23 à d’une chimiothérapie palliative s’est avérée capable 26 %.4,5 La survie comparable obtenue avec la PIP d’améliorer la survie et la qualité de vie (QdV) par de fluoro-uracile et la GEM a été jugée curieuse et rapport aux soins palliatifs simples chez les patients a justifié l’approfondissement du rôle des fluoro- ayant un bon score de performance (SP), malgré la pyrimidines dans le cancer du pancréas avancé. La modestie du gain en matière de survie.2,3 capécitabine (CAP ; Xeloda, F. Hoffmann-La Roche, La gemcitabine (GEM) est considérée comme le Bâle, Suisse) est un carbamate de fluoropyrimidine Traduit de l’anglais par Kraus Biomédical traitement standard des patients atteints d’un cancer oral à sélectivité tumorale, qui peut être utilisé dans Cunningham et coll
des schémas assurant une exposition prolongée au fluoro-uracile a été stratifiée en fonction du score de performance (0, 1 versus 2) et pour un pic de concentration plus bas et simulant donc une perfusion de l’extension de la maladie (stade III localement avancé/IVA versus Dans le cancer avancé du pancréas, la CAP a été évaluée seule6 ou en association avec la GEM.7-11 Deux études de phase I ont évalué Traitement et évaluation
l’association de GEM et CAP.9,10 Dans l’étude de Schilsky et coll.,9 le Les patients randomisés à la GEM seule l’ont reçue par voie schéma recommandé de 21 jours permettait l’administration de GEM intraveineuse en 30 minutes à la dose de 1 000 mg/m²/semaine × 7, aux doses standard (1 000 mg/m²/semaine) et de CAP à des doses suivie d’un intervalle libre d’une semaine, puis chaque semaine × 3 assurant une même intensité de dose que la dose et le schéma stan- toutes les 4 semaines. Les patients randomisés au protocole dards de la CAP administrée seule (cela signifie que 1 660 mg/m²/jour GEM-CAP ont reçu la GEM par voie intraveineuse à la dose de pendant 21 jours était l’équivalent de 2 500 mg/m²/jour pendant 1 000 mg/m²/semaine × 3 toutes les 4 semaines. La CAP était admi- 14 jours). Nous avons donc adopté ce protocole de traitement dans nistrée par voie orale à la dose de 1 660 mg/m²/jour (830 mg/m² cette étude afin de déterminer si l’addition de la CAP à la GEM amé- deux fois par jour) pendant 3 semaines, suivies d’une semaine de repos.
liorerait la survie par rapport à la GEM seule chez des patients Tous les traitements ont été administrés jusqu’à une progression de atteints d’un cancer du pancréas avancé. Durant notre étude, deux la maladie ou l’apparition d’une toxicité intolérable. Le protocole ne autres études randomisées ont-elles aussi évalué GEM versus GEM plus CAP.11,12 Nous avons regroupé les résultats de ces études avec Le taux sérique de l’antigène carbohydraté 19-9 (CA 19-9) et la ceux de la nôtre dans une méta-analyse.
douleur ont été évalués à l’inclusion, puis toutes les 6 semaines, etune évaluation de la QdV et des examens radiologiques ont été effec-tués au début et toutes les 12 semaines. La douleur était évaluée au PATIENTS ET MÉTHODES
moyen de la Memorial Pain Assessment Card. La QdV était évaluée aumoyen du questionnaire central sur la QdV de l’EORTC (European Cette étude GEM-CAP a été approuvée par le North West Multicenter Organisation for Research and Treatment of Cancer) (EORTC QLQ- Research and Ethics Committee (n° de référence 1/8/80). Tous les C30) et du questionnaire sur la QdV de l’ESPAC (European Study patients recrutés ont signé un formulaire de consentement avant Group for Pancreatic Cancer), module spécifique du pancréas. La réponse radiologique de la tumeur était évaluée suivant les critèresRECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).13 La toxicité Plan de l’étude
était évaluée suivant les Critères Communs de Toxicité, version 2, Cette étude a été conçue comme une étude multicentrique du National Cancer Institute.
randomisée, réalisée en ouvert, du cancer avancé du pancréas, quicomparait la GEM avec l’association GEM plus CAP. Le critère de Rôle de la source de financement
jugement principal était la survie globale (SG). Les critères de juge- Cet essai a été développé par le Groupe des Études Cliniques des ment secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux Voies Digestives Supérieures de l’Institut National de Recherche sur de réponse objective (TRO), la toxicité, la QdV et l’évaluation de la le cancer du Royaume-Uni. Le Cancer Research United Kingdom a exa- miné, approuvé et financé cet essai. Un Comité indépendant de sur-veillance a examiné régulièrement celles-ci. Aucune règle formelle Éligibilité
d’arrêt n’a été utilisée. L’analyse des données, la rédaction du manus- Pour être éligibles, les patients devaient être atteints d’un adé- crit et l’interprétation ont été réalisées indépendamment de la source nocarcinome canalaire ou d’un carcinome indifférencié du pancréas de financement. L’auteur correspondant a eu complètement accès confirmé histologiquement ou cytologiquement, présenter une à la totalité des données de l’étude et a eu la responsabilité finale de maladie localement avancée ou métastatique excluant toute exé- la décision de soumettre le manuscrit pour sa publication. Hoff- rèse chirurgicale curative, une maladie résiduelle macroscopique mann-La Roche a fourni gratuitement la CAP aux investigateurs, mais après résection confirmée par un examen histologique positif de n’a pas été impliqué dans la conception de l’étude, l’analyse des don- biopsies tissulaires post-résection prélevées au niveau du lit de la nées et la rédaction du manuscrit.
tumeur (résection R2) ou une maladie mesurable dans une seuledimension en tomodensitométrie. Les autres critères d’éligibilité Considérations statistiques
étaient l’absence de toute administration antérieure d’une chimio- Cette étude a été conçue avec la durée de la SG comme critère thérapie, d’une radiothérapie ou d’un autre traitement par des de jugement principal et des calculs de la taille de l’échantillon basés agents en cours d’investigation à titre (néo)adjuvant ou dans le sur les taux de survie à 1 an. Avec 254 patients dans chaque bras cadre d’une maladie avancée ; un score de performance de l’Orga- (508 patients au total), il était possible de détecter une différence de nisation Mondiale de la Santé de 0, 1 ou 2 ; des fonctions médul- la survie à 1 an passant de 20 % (GEM seule) à 30 %, avec une puis- laire, hépatique et rénale correctes ; l’absence d’antécédents sance de 80 % au moins ( en situation bilatérale = 5 %).
cardiaques significatifs ; et l’absence connue de tout syndrome de La SG à partir de la randomisation a été calculée de la date de la randomisation dans l’étude à celle du décès quelle qu’en soit lacause ou censurée au dernier contrôle. La SSP a été calculée de la date Randomisation
de la randomisation dans l’étude à celle de la survenue d’une pro- Les patients ont été randomisés entre les différents bras de trai- gression de la maladie ou du décès ou censurée au dernier contrôle.
tement selon un rapport de 1/1, suivant une méthode de blocs de ran- Les estimations de la SG et de la SSP ont été obtenues par la méthode domisation de taille variable générés par ordinateur. La randomisation de Kaplan-Meier14 et les courbes de survie ont été comparées entre Gemcitabine plus capécitabine chez des patients atteints d’un cancer du pancréas de stade avancé
Fig. 1. Profil de l’essai GEM-CAP (gemcitabine
plus capécitabine). TDM, tomodensitométrie.
les bras de traitement au moyen d’un test du log-rank.15 Les valeurs cédé à des inspections menées par la Medicines and Health Products médianes et à 12 mois sont présentées avec les IC à 95 %. Le risque Regulatory Agency en 2006 et à nouveau en 2008. Toutes les analyses relatif (RR) avec l’IC à 95 % de l’effet du traitement est présenté pour de l’efficacité ont été effectuées sur la base de l’intention de traiter, GEM-CAP versus GEM seule avec le groupe témoin fixé à 1. Les RR en maintenant les patients dans le groupe auquel ils avaient été assi- de l’effet du traitement au sein des facteurs de stratification lors de gnés et en incluant les patients inéligibles. Tous les patients vivants la randomisation sont estimés (sans test de signification) et présen- ont été censurés à la date du 31 mars 2007. Les valeurs bilatérales de tés sous la forme d’un graphique en ligne, accompagné de tests de p inférieures à 0,05 ont été jugées significatives.
l’hétérogénéité pour déterminer si les effets du traitement diffèrent Deux autres ERC ont été publiés ; ils comparaient GEM-CAP à entre les sous-groupes. L’effet du traitement est ajusté aux facteurs GEM.11,12 Les résultats de ces études concernant la SG ont été réu- de stratification lors de la randomisation (stade de la maladie et scorede performance) dans un cadre multivarié en utilisant un modèle desrisques proportionnels de Cox.16 Le nombre de patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 Tableau 1. Caractéristiques des patients
a été rapporté en tant que pourcentage du nombre total de patientssoumis au traitement. Les TRO ont été rapportés en tant que taux de la meilleure réponse obtenue. Les pourcentages ont été comparés entre les groupes au moyen du test de  ² ou du test exact de Fisher.
Les scores de la QdV collectés au moyen de l’EORTC QLQ-C30 ont été transformés linéairement en une échelle de 0 à 100 confor- mément aux recommandations de l’EORTC.17 Les scores de la QdV ont été comparés à l’inclusion. Les variations moyennes des scores de la QdV par rapport à leurs valeurs initiales ont été calculées après 3 et 6 mois, suivant la survie du patient, et comparés au moyen du test de Mann-Whitney ajusté à la correction de Bonfer- roni pour analyses multiples. Pour réduire les analyses multiples et expliquer les sorties d’étude dues au décès, les scores observés moyens de la QdV au cours des 12 mois suivant la randomisation ont été évalués en utilisant des aires sous la courbe standardisées (SAUC).18 L’analyse des SAUC a donné un score symptomatique ou fonctionnel moyen par mois qui a été comparé entre les traitement Cet essai initié par les investigateurs a débuté avant l’introduction des Réglementations Cliniques du Royaume-Uni en mai 2004 (Ins- trument Statutaire 2004 Numéro 1031). Bien que l’essai n’ait pas été parfaitement conforme à ces réglementations, une vérification indé- pendante des données sources a été réalisée rétrospectivement pour tous les patients randomisés en 2006 et 2007 afin de permettre un suivi correct. Les dates de décès ont été confirmées à nouveau par leBureau des Statistiques Nationales, Southport, RU. L’essai a été orga- Abréviations : GEM, gemcitabine ; GEM-CAP, gemcitabine plus capécitabine.
nisé par la Cancer Research UK Liverpool Cancer Trials Unit qui a pro- Cunningham et coll
nis aux nôtres dans une méta-analyse. Les différentes valeurs du un résumé des résultats relatifs à l’efficacité. De plus, le protocole temps jusqu’à un événement pour le niveau d’essai ont été résumées GEM-CAP a été associé à une SSP significativement supérieure à par le RR logarithmique et sa variance. Les logRR pour le niveau celle de GEM (RR, 0,78 ; IC à 95 %, 0,66 à 0,93 ;  ²LR = 8,1 ; d’essai et leurs variances ont été regroupés en utilisant une moyenne p = 0,004). La SSP médiane pour GEM-CAP a été de 5,3 mois, contre pondérée par l’inverse de la variance et les résultats sont présentés 3,8 mois pour GEM. Le taux de SSP à 12 mois a été de 13,9 % pour en tant que RR et IC à 95 %. L’hétérogénéité a été évaluée par exa- GEM-CAP et 8,4 % pour GEM. La Figure 2 présente la SSP en fonction men visuel du graphique en ligne, par le test  ² de Cochran (avec du bras de traitement. Le protocole GEM-CAP a également été associé un seuil de signification de 10 %) et par interprétation de la valeur à une tendance à une meilleure SG par rapport à GEM seule (RR, 0,86 ; statistique I² (pourcentage de variation consécutive à l’hétérogénéité, IC à 95 %, 0,72 à 1,02 ;  ² LR = 3,06 ; p = 0,08). GEM-CAP a diminué les valeurs les plus élevées indiquant un plus haut degré d’hétéro- le risque de décès de 14 % par rapport à GEM. La survie médiane généité).19 Une approche de l’effet fixe a été adoptée en raison de pour GEM-CAP a été de 7,1 mois, contre 6,2 mois pour GEM. Les l’absence de tout signe d’hétérogénéité inexpliquée significative.
taux de SG à 1 an ont été de 24,3 % pour GEM-CAP et de 22 % pourGEM. La Figure 3 montre la SG en fonction du bras de traitement.
L’examen visuel des courbes de la SG a révélé une séparation des RÉSULTATS
bras de traitement à la plupart des segments à partir du 12e mois.
Après ajustement aux facteurs de stratification lors de la randomi- Entre mai 2002 et janvier 2005, 533 patients ont été recrutés dans sation (extension de la maladie et SP), la tendance à une meilleure 75 hôpitaux du Royaume-Uni. Les patients ont été randomisés survie avec GEM-CAP s’est maintenue (RR, 0,86 ; IC à 95 %, 0,72 à entre GEM (n = 266) et GEM-CAP (n = 267). Trois (0,6 %) patients 1,02 ; p = 0,077). La Figure A1 de l’Annexe (en ligne uniquement) mon- ont été inéligibles à cause de la réalisation de la tomodensitométrie tre que l’effet du traitement est constant et ne révèle aucune hétéro- initiale en dehors des dates (n = 2, tous deux dans le bras GEM) et généité des sous-groupes basés sur les facteurs de stratification.
d’un adénocarcinome de l’ampoule de Vater (n = 1, groupe GEM-CAP). Ces patients ont été inclus dans l’analyse basée sur l’intentionde traiter. La Figure 1 montre le profil de l’essai. Le Tableau 1 mon-tre les caractéristiques initiales des patients, qui étaient bien équili- Au moment de l’analyse finale, 529 (99 %) décès s’étaient pro- duits. Les patients assignés à GEM-CAP ont présenté une améliorationsignificative du taux de meilleure réponse obtenue par rapport à GEM (19,1 % versus 12,4 % respectivement ; p = 0,03). Le Tableau 2 présente Tableau 2. Résumé des résultats relatifs à l’efficacité
Temps écoulé depuis l'inclusion dans l'étude (mois) Fig. 2. Survie sans progression en fonction du bras de traitement. GEM-CAP, gemcita-
bine plus capécitabine ; GEM, gemcitabine seule.
Taux de survie sans progressionà 12 mois Temps écoulé depuis l'inclusion dans l'étude (mois) Abréviations : GEM, gemcitabine ; GEM-CAP, gemcitabine plus capécita- bine. * Les taux de réponse objective ont été calculés sur la base de l’in- tention de traiter. Les patients pouvaient ne pas survivre ou pouvaient présenter une progression rapide de la maladie, ce qui excluait qu’ils serendent au premier examen tomodensitométrique à 12 mois.
Fig. 3. Survie globale en fonction du bras de traitement. GEM-CAP, gemcitabine plus
capécitabine ; GEM, gemcitabine seule.
Gemcitabine plus capécitabine chez des patients atteints d’un cancer du pancréas de stade avancé
Test de l’hétérogénéité :  ² = 0,05, df = 2 (p = 0,98), I² = 0 %Test de l’effet global : Z = 2,25 (p = 0,02) Fig. 4. Graphique en ligne de la méta-analyse d’essais randomisés et contrôlés publiés (y compris le présent essai). GEM-CAP, gemcitabine plus capécitabine ; GEM, gemcitabine seule ;
Après le rattachement des deux autres ERC à notre essai dans la Quatre cent soixante-quatorze (89 %) patients ont répondu à méta-analyse concernant alors 935 patients, nous avons noté une 1 072 questionnaires sur la QdV, dont 454 (96 %) avaient rempli les amélioration significative de la SG en faveur de GEM-CAP (RR, formulaires initiaux lors de la randomisation (GEM, n = 224 ; GEM- 0,86 ; IC à 95 %, 0,75 à 0,98 ; p = 0,02), sans hétérogénéité signifi- CAP, n = 230). Les patients qui ont répondu aux questionnaires sur cative (test de l’hétérogénéité, p = 0,98). Tous les ERC ont mis en évi- la QdV étaient représentatifs de l’ensemble de la population de dence une survie constamment meilleure en faveur de GEM-CAP. l’étude en ce qui concerne les caractéristiques initiales et les valeurs La Figure 4 montre le graphique en ligne de cette méta-analyse.
de survie (données non présentées). Il n’y avait pas de différences Après le traitement prévu par le protocole, 159 patients (GEM-CAP, significatives des scores dimensionnels initiaux entre les groupes de n = 83 ; GEM, n = 76) ont reçu un nouveau traitement post-étude.
traitement et il n’y a pas eu de différence significative de la variation Le Tableau A1 (en ligne uniquement) présente les caractéristiques du des valeurs initiales et à 3 et 6 mois des scores dimensionnels entre les groupes de traitement. L’analyse des SAUC n’a pas mis en évidence La tolérance a été bonne dans deux bras de traitement. Le de différence significative entre les groupes de traitement en ce qui Tableau 3 expose les toxicités de grade 3 ou 4 en fonction du bras concerne les scores observés moyens de la QdV au cours des 12 mois de traitement. Bien que le protocole GEM-CAP ait induit un plus suivant la randomisation. Le Tableau A2 de l’Annexe (en ligne uni- grand nombre de neutropénies, il n’en a pas résulté davantage de quement) présente l’analyse des SAUC des scores de la QdV. Le neutropénies fébriles. La fréquence des nausées, des vomissements, nombre de patients disponibles pour l’évaluation de la QdV a nette- de la diarrhée et de la stomatite a été comparable entre les deux bras.
ment diminué pour cause de décès ; pour expliquer les données rela- Bien que l’usage de la CAP ait été associé à une augmentation de la tives à la survie, nous avons donc supposé que les scores globaux de fréquence du syndrome main-pied (SMP), 4 % seulement des la QdV étaient de zéro au moment du décès. L’analyse des SAUC n’a pas patients du bras GEM-CAP ont fait un SMP de grade 3/4.
révélé de différence significative des scores globaux observés moyensau cours des 12 mois suivant la randomisation (p = 0,97). L’additionde la CAP à la GEM n’a cependant pas altéré la QdV des patients.
Tableau 3. Toxicités de grade 3-4 en fonction du bras de traitement chez
DISCUSSION
les patients ayant reçu au moins un cycle du traitement à l’étude Dans notre étude, l’addition de la CAP à la GEM dans le protocole GEM-CAP a amélioré significativement le TRO (p = 0,03) et la SSP (p = 0,004) et a été associée à une tendance à l’amélioration de la SG (p = 0,08) par rapport à la GEM seule. Ce bénéfice en terme de SG a été constant dans les différents sous-groupes pronostiques basés sur les facteurs de stratification lors de la randomisation et cet effet du traitement s’est maintenu après l’ajustement à ces facteurs (p = 0,077).
De plus, la méta-analyse portant sur 935 patients a montré un béné- fice significatif en terme de survie en faveur de GEM-CAP (p = 0,02), sans hétérogénéité significative entre les essais. Dans notre étude, le groupe témoin a obtenu des résultats en matière de survie concor- dant avec ceux d’autres études publiées de phase III, confirmant ainsi Abréviations : GEM, gemcitabine ; GEM-CAP, gemcitabine plus capécita- la validité du bénéfice de survie noté avec GEM-CAP. Cette amélio- ration de l’efficacité a été obtenue avec un niveau acceptable de toxi-cité et sans effets négatifs sur la QdV.
Cunningham et coll
Bien que la GEM ait fait preuve d’une supériorité en termes de rapeutiques sur lesquelles pourrait être élaborée une nouvelle thé- survie sur le fluoro-uracile administré en 30 minutes, le gain médian rapie biologique. Une autre étude randomisée de phase III de la GEM de survie de 1,2 mois a été modeste. Le taux de survie à 1 an pour avec et sans cétuximab (anticorps monoclonal dirigé contre le récep- le fluoro-uracile administré en PIP dans deux autres ERC a été de teur du facteur de croissance épidermique) a été réalisée par le South- 24 % et 26 %,4,5 soit des valeurs comparables à celles de la GEM en west Oncology Group (SWOG). Aucune différence significative de la monothérapie. Bien que l’addition de fluoro-uracile en bolus à la SG et des autres critères de jugement de l’efficacité n’a été décelée GEM n’ait pas amélioré significativement l’efficacité de la GEM entre les bras de traitement, même si les courbes de survie ont paru seule,20 le fluoro-uracile en PIP ou les fluoropyrimidines orales pour- remarquablement similaires à celles obtenues dans l’étude de la raient bien être un partenaire plus efficace de la GEM. Quatre études GEM avec ou sans erlotinib.25 Le bévacizumab n’est malheureuse- de phase II7,8,10,11 ont été publiées qui évaluaient l’association GEM- ment pas parvenu à améliorer la SG dans deux grands ERC (AVITA CAP dans le cancer avancé du pancréas. Dans ces études, le TRO et Cancer and Leukemia Group B [CALGB] 80303).26,27 observé a été de 17 à 25 %, la SSP médiane de 5 à 6,5 mois et le taux Dans notre étude, en dehors de la neutropénie et du SMP, il ne s’est pas produit d’augmentation cliniquement significative de la fré- Les fluoropyrimidines se sont montrées efficaces dans d’autres quence des toxicités de grade 3 ou 4. L’augmentation de la neutro- cadres pathologiques du cancer du pancréas. L’association fluoro- pénie n’a cependant pas entraîné un plus grand nombre de neu- uracile/leucovorine (LV) est une option standard de traitement adju- tropénies fébriles. Il est intéressant de constater que la fréquence du vant dans le cancer du pancréas réséqué, justifiée par le bénéfice hau- SMP de grade 3 ou 4 a été remarquablement faible (4 %), malgré tement significatif en termes de survie par rapport à la surveillance l’utilisation d’une intensité de dose de la CAP comparable à celle de seule dans les études ESPAC-1 et ESPAC-3 (vl).21,22 L’étude ESPAC-3 la dose utilisée en monothérapie dans le cancer colorectal et le can- est la plus importante étude de traitement adjuvant réalisée à ce jour cer du sein (2 500 mg/m²/jour pendant 14 jours tous les 21 jours), chez des patients atteints d’un cancer du pancréas réséqué, avec ran- dans lesquels 17 %28 et 24 %29 de SMP de grade 3/4 sont générale- domisation des patients entre le fluoro-uracile/LV et la GEM (le ment observés, respectivement. Dans les études de phase II du groupe de la surveillance a été clos peu après que le bénéfice de sur- cancer du pancréas avancé, l’association GEM-CAP a été générale- vie de l’association adjuvante fluoro-uracile/LV a été révélé par l’étude ment bien tolérée, avec une faible fréquence (ȅ 10 %) des SMP ESPAC-1). Cette étude, publiée en 2009, a mis en évidence une sur- vie comparable entre la GEM et le fluoro-uracile/LV. Ces résultats En conclusion, l’addition de la CAP à la GEM dans le protocole seraient à la base de la conception d’ESPAC-4, dans laquelle des GEM-CAP a amélioré significativement le taux de réponse et la SSP.
patients sont actuellement randomisés entre GEM et GEM-CAP. De Il est également apparu une tendance à l’amélioration de la SG. Ce plus, dans le cadre du traitement de deuxième ligne du cancer du résultat a été obtenu avec une toxicité gérable et sans effet négatif pancréas avancé, pour lequel les données existantes sont limitées, la sur la QdV. Au vu de notre essai et de la méta-analyse, le protocole récente étude CONKO-003 a inclus le fluoro-uracile dans les deux GEM-CAP doit être envisagé comme l’une des options standard de groupes de traitement car le traitement palliatif était inacceptable première ligne dans le cancer du pancréas localement avancé ou pour les patients. Dans cette étude particulière, l’oxaliplatine/fluoro- uracile/LV a été associée à une amélioration significative de la SSP etde la SG par rapport au fluoro-uracile/LV seul.23 Il a également été démontré récemment que l’erlotinib, un DIVULGATION D’EVENTUELS CONFLITS D’INTÉRÊT
inhibiteur de tyrosine kinase à l’Epidermal Growth Factor (EGF), plus DES AUTEURS
GEM améliore la survie par rapport à la GEM seule (RR, 0,82 ; IC à95 %, 0,69 à 0,99 ; p = 0,038, ajusté aux facteurs de stratification).24 Bien que tous les auteurs aient rempli la déclaration de divulgation, La durée médiane de survie a été de 6,24 mois pour GEM plus erlo- les auteurs ci-après ont indiqué un intérêt financier ou autre en rapportavec le sujet de cet article. Certaines relations marquées d’un « U » tinib et de 5,91 mois pour la GEM seule. La survie à 1 an a elle aussi n’ont fait l’objet d’aucune indemnisation ; celles marquées d’un « C » été supérieure avec l’erlotinib plus GEM (23 % versus 17 %). Cette ont été indemnisées. Pour obtenir une description détaillée des catégories amélioration de 0,33 mois de la survie médiane et de 6 % de la SG de divulgation ou un supplément d’information sur la politique à 1 an peut être jugée minime et la question de savoir si cette amé- de l’ASCO vis-à-vis des conflits d’intérêt, veuillez vous reporter à la lioration est cliniquement significative continue à être débattue, sur- Déclaration de Divulgation des Auteurs et à la rubrique Divulgations tout en raison du coût de l’erlotinib. À la différence du protocole d’éventuels conflits d’intérêt de l’Information aux Contributeurs. GEM-CAP, il n’existe pas actuellement d’autre ERC de confirmation Emploi ou poste de chef : aucun
Consultant ou fonction consultative : David Cunningham,
en phase III attestant de l’avantage en termes de survie de l’asso- Roche (C) ; Ian Chau, Roche (C) ; William Steward, Roche (C) ; ciation GEM-erlotinib par rapport à la GEM seule. Dans un autre ERC récemment rapporté (AVITA), dans lequel était évaluée l’asso- Détention d’actions : aucune
ciation GEM-erlotinib avec ou sans bévacizumab, une survie Honoraires : David Cunningham, Roche ; Ian Chau, Roche ;
médiane de 6 mois a là encore été observée avec l’association GEM- Juan W. Valle, Roche, Eli Lilly ; David Smith, Roche ; erlotinib servant de groupe témoin. Bien que les gains de survie dans William Steward, Roche ; Peter G. Harper, Roche, sanofi-aventis, l’étude de l’erlotinib et dans notre étude aient été faibles, ils repré- GlaxoSmithKline, AstraZeneca ; Stephen Falk, Roche ; WernerScheithauer, Roche sentent une avancée encourageante dans le traitement du cancer du Bourse de recherche : David Cunningham, Roche ; Juan W.
pancréas avancé. Il est probable que l’amélioration de la survie de Valle, Eli Lilly ; Stephen Falk, Roche ; Richard Herrmann, Roche ; ces patients au pronostic particulièrement sombre résultera de petits progrès et non d’un pas de géant. Les deux associations GEM-CAP Témoignage d’expert : aucun
et GEM-erlotinib pourraient constituer de nouvelles plateformes thé- Autre rémunération : aucune
Gemcitabine plus capécitabine chez des patients atteints d’un cancer du pancréas de stade avancé
Catrin Tudur-Smith, Julia West, Stephen Falk, Adrian Crellin, CONTRIBUTIONS DES AUTEURS
Fawzi Adab, Joyce Thompson, Pauline Leonard, Joe Ostrowski, Martin Eatock, Werner Scheithauer, Richard Herrmann, Conception et plan : David Cunningham, Ian Chau,
Deborah D. Stocken, Janet Dunn, Werner Scheithauer, Rédaction du manuscrit : David Cunningham, Ian Chau,
Deborah D. Stocken, Juan W. Valle, David Smith, William Steward, Soutien administratif : Julia West
Peter G. Harper, Janet Dunn, Catrin Tudur-Smith, Julia West, Fourniture du matériel d’étude ou recrutement des patients :
Stephen Falk, Adrian Crellin, Fawzi Adab, Joyce Thompson, David Cunningham, Juan W. Valle, David Smith, Pauline Leonard, Joe Ostrowski, Martin Eatock, William Steward, Peter G. Harper, Stephen Falk, Adrian Crellin, Werner Scheithauer, Richard Herrmann, John P. Neoptolemos Fawzi Adab, Joyce Thompson, Pauline Leonard, Joe Ostrowski, Approbation finale du manuscrit : David Cunningham,
Martin Eatock, Werner Scheithauer, Richard Herrmann Ian Chau, Deborah D. Stocken, Juan W. Valle, David Smith, Recueil et assemblage des données : Ian Chau, Deborah D.
William Steward, Peter G. Harper, Janet Dunn, Catrin Tudur-Smith, Julia West, Stephen Falk, Adrian Crellin, Analyse et interprétation des données : David Cunningham,
Fawzi Adab, Joyce Thompson, Pauline Leonard, Joe Ostrowski, Ian Chau, Deborah D. Stocken, Juan W. Valle, Martin Eatock, Werner Scheithauer, Richard Herrmann, David Smith, William Steward, Peter G. Harper, Janet Dunn, ced pancreatic carcinoma: A phase I/II trial. J Clin 21. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et coll. A
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Source: http://etudiants.larevuedupraticien.fr/sites/default/files/article_LCA_juin_2011_.pdf