Ltxbehandelprotocol, definitief april 2012 versie 2

BEHANDELPROTOCOL
LEVERTRANSPLANTATIE
Erasmus MC te Rotterdam
postoperatief beleid
April 2012
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
INHOUDSOPGAVE


INLEIDING . 3
ORGANISATIE .4
POSTOPERATIEVE ZORG . 4
POSTOPERATIEVE CONTROLES . 6
MEDICATIE. 7
IMMUUNSUPPRESSIE . 7
INFECTIES. 10
NEUROPSYCHIATRISCHE BEELDEN. 12
VOEDING . 13
FYSIOTHERAPIE .14
PSYCHOSOCIALE BEGELEIDING. 14
VOORBEREIDING ONTSLAG . 14
CORRESPONDENTIE .14
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
INLEIDING

Jaarlijks worden ongeveer 50 levertransplantaties in het Erasmus MC verricht. Sinds 1986
zijn er al meer dan 750 levertransplantaties uitgevoerd. De resultaten zijn sinds het begin sterk
verbeterd en de sterfte in de eerste 3 maanden na de transplantatie is van 25% gedaald naar
ongeveer 5 %. De behandeling van de getransplanteerde patiënt wordt door een
multidisciplinair team uitgevoerd, met een leidende rol voor de hepatoloog en chirurg. Ook
andere specialismen, waaronder intensivisten, internist-infectiologen, pathologen,
fysiotherapeuten, diëtisten en radiologen, spelen een belangrijke rol. De behandeling in de
eerste weken na de transplantatie is gebaseerd op het behandelprotocol, dat regelmatig
aangepast wordt aan de nieuwe inzichten verkregen uit eigen klinisch onderzoek en recente
publicaties. Het streven is om zoveel mogelijk “ evidence-based” te werken. Dit protocol is de
richtlijn voor de behandeling in de eerste 4 weken na levertransplantatie op de afdelingen
Intensive Care Volwassenen en Transplantatie en is een aanpassing van de versie van
september 2009. De hoofdbehandelaar is en blijft eindverantwoordelijk voor de definitieve
behandeling van de patiënt en daardoor kan de behandeling afwijken van het protocol. De
belangrijkste verandering in vergelijking met het vorige protocol is de immuunsuppressie in
de eerste dagen na transplantatie. Wij stellen het zeer op prijs als u opmerkingen dan wel
suggesties voor verbeteringen aan ons doorgeeft. Dit kan ons helpen om de resultaten van
levertransplantatie te blijven verbeteren.
Herold Metselaar en Jan IJzermans, Rotterdam, april 2012.
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
ORGANISATIE

Levertransplantatie is een activiteit die in multidisciplinair teamverband wordt uitgeoefend.
De volgende afdelingen participeren in dit team: Heelkunde, Maag-, Darm- en Leverziekten,
Anesthesiologie, Pathologie, Infectieziekten, Diëtetiek, Medisch Maatschappelijk Werk,
Radiologie, Psychiatrie en Intensive Care. Elk specialisme heeft daarbij zijn eigen specifieke
inbreng. In de postoperatieve fase liggen de patiënten op de afdeling Intensive Care
Volwassenen (AZIC en 3ZBE) en aansluitend op de afdeling Transplantatie (9NAH of
9ZAH). Op de IC is de intensivist de hoofdbehandelaar en de transplantatiechirurg en
hepatoloog consulent. Op de afdeling Transplantatie zijn chirurg en hepatoloog
gemeenschappelijk verantwoordelijk voor de patiënt. De “zaaldokter” (arts-assistent MDL)
loopt dagelijks visite met afdelingsverpleegkundige en de supervisoren en overlegt regelmatig
met de consulent Infectieziekten, Psychiatrie, Diëtiste en Levertransplantatieverpleegkundige
over de opgenomen patiënten. Een keer per week (op dinsdag) is er een grote visite, waar de
betrokken hoogleraren, een infectioloog en viroloog aan deelnemen. Tijdens de grote visite
worden alle patiënten uitvoerig besproken en het gevoerde beleid getoetst aan de hand van het
behandelprotocol. De zaaldokter maakt dagelijks een verslag in Elpado en past Medicator aan.
De dag en tijdstip van reperfusie is dag 0 van de transplantatie. Tijdens de werkweek wordt
om 17.00 uur in Hs514 de opgenomen patiënten besproken en overgedragen aan de
dienstploeg (arts-assistent MDL, hepatoloog en chirurg). Tevens wordt de volgorde van de
patiënten op wachtlijst besproken. Op donderdagmiddag om 17.00 in de colloquiumzaal 8Z
zijn de leden van het levertransplantatieteam aanwezig en worden alle opgenomen
transplantatie patiënten door de verantwoordelijke zaaldokter besproken aan de hand van een
samenvatting in Elpado. Aanwezigen mogen hun mening geven over het gevoerde beleid
en/of suggesties doen voor aanpassing van het beleid. De conclusies van de bespreking
worden in de notulen vastgelegd door de secretaresse levertransplantatie (zie ook tabel 1).
Tabel 1: schema voor visite en overleg van het levertransplantatie team.
Frequentie
Visite door arts-assistent MDL, supervisor Identificatie van (nieuwe) problemen en 3Z, 10Z , 9Z en chirurg en hepatoloog, verpleegkundige afspreken van te voeren beleid volgens 9N afdeling en doktersassistente LTx Bespreking met IC-artsen door arts-assistent beleidsbepaling van opgenomen patiënten MDO kamer en supervisor Grote visite met betrokken hoogleraren, Beleid opgenomen patiënten, toetsen van 9 Z, 3Z en 10Z programmaleider, infectioloog en viroloog. protocol met specifieke aandacht voor infecties. dienstdoende bespreken van opgenomen patiënten en Hs 514 hepatoloog en chirurg; supervisor chirurg en overdragen aan dienstploeg; doornemen hepatoloog en verpleegkundig specialist. LTx bespreking: leden van het “LTx-team” nieuwe patiënten, wachtlijst, afgewezen 8Z aanbod en organisatie. 1 x per maand een referaat. Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
POSTOPERATIEVE ZORG

De postoperatieve zorg van de levertransplantatiepatiënt is sterk verbeterd in de afgelopen
jaren. Toch onderscheidt de levertransplantatie zich nog steeds van andere grote (abdominale)
ingrepen. De meeste patiënten hebben ten minste één belangrijke postoperatieve complicatie
(zie tabel 2) en in de eerste 3 maanden overlijdt ongeveer 5 % van de patiënten. Twee
factoren bepalen voor een groot deel de uitkomst van de levertransplantatie: (1) de pre-
operatieve conditie van de patiënt en (2) de complicaties tijdens de operatie. Patiënten met
ernstige ondervoeding, nierinsufficiëntie en hepatopulmonaal syndroom kennen vaak een
gecompliceerd beloop. Indien er tijdens de operatie sprake is geweest van veel bloedverlies
(>10 L), langdurige hypotensie recirculatie, matige transplantaat functie of oligurie zal dit
vaak leiden tot een gecompliceerd beloop.
Het vaststellen en vroegtijdig behandelen van de problemen na de levertransplantatie is nog
steeds een grote uitdaging en eist een grote betrokkenheid en ervaring van de
verantwoordelijke personen. Het is daarom belangrijk om de opgenomen patiënten ten minste
twee keer per dag te zien en bij problemen nog frequenter.
Infecties zijn de belangrijkste complicatie na de levertransplantatie (bij ongeveer 60 % van de
patiënten) en zijn meestal gelokaliseerd in de buik. Afstoting van het transplantaat komt bij
ongeveer 20 % van de transplantaties voor en is bijna altijd goed te behandelen door
intensivering van de immuunsuppressie. Problemen van de galwegen komen bij ongeveer 30
% van de transplantaties voor. Bijwerking van de immuunsuppressie zijn een andere veel
voorkomende complicatie, die staken of aanpassen van de medicatie noodzakelijk maakt.
Vroege trombosering van de arteria hepatica en primaire non-functie komen weliswaar weinig
voor, maar hebben grote gevolgen. Patiënt dient dan onmiddellijk opnieuw te worden
geopereerd dan wel aangemeld te worden voor een spoed levertransplantatie. Snelle en
uitgebreide diagnostiek zijn essentieel bij het vaststellende problemen. Ook het vroegtijdig
instellen van een behandeling is van groot belang. De drempel om een laparotomie te
verrichten in de eerste dagen na een transplantatie is laag.
Tabel 2: complicaties na levertransplantatie.
Chirurgisch
Preservatie schade / Primaire non-functie Infectie (bacterieel, viraal en schimmels) Delier / slaapproblemen Nierinsufficiëntie Geneesmiddelen toxiciteit Diabetes Mellitus Nierinsufficiëntie
Primaire non-functie (PNF)
De meest dramatische complicatie is een niet functionerend transplantaat (PNF). Dit komt bij
ongeveer 5% van de transplantaties voor. Een retransplantatie is de enige oplossing.
Tabel 3: tekenen van primaire niet functioneren van het levertransplantaat (PNF).
4niet ontwaken uit de narcose
4hemodynamische instabiliteit
4verslechtering van de stolling
4fibrinolyse
4oligurie/ anurie
4transaminasen > 5000 IU/l
4lactaatacidose
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
4persisterende hypothermie

Afstoting (rejectie)
Het klinisch beeld van afstoting is aspecifiek. Koorts, stijging van serum-bilirubine en
transaminasen, eosinofilie en afname van de galproductie zijn uitingen van afstoting, maar
kunnen ook duiden op b.v. een trombose van de a. hepatica of een abdominale infectie. Alleen
door middel van een leverbiopt kan men een afstoting aantonen of uitsluiten. Een combinatie
van een gemengdcellig infiltraat in vergrote portale velden met aantasting van de portale
galgangen en endothelialitis van v. porta en v. centralis duidt op afstoting.
Tabel 4: tekenen van afstoting.
Klinische symptomen:
koorts, malaise, ascites, abdominale pijn, hepatomegalie 2-voudige stijging van bilirubine, alk. fosfatase, transaminasen, eosinofilie, trombopenie goede flow door v.porta/a. hepatica; geen biloom, galwegen niet gedilateerd, galwegobstructie gemengdcellig infiltraat met eosinofielen in portale velden cholangitis en endothelialitis De histologische gradering van afstoting is gebaseerd op het RAI schema (gering: 3-5; matig
5-7, ernstig 7-9).

Trombose
Vasculaire trombose zoals a. hepatica en v. portae trombose en obstructies van het outflow
traject van de lever zijn ernstige complicaties, die vroegtijdig opgespoord en onmiddellijk
behandeld dienen te worden. De incidentie van de a. hepatica trombose (HAT) is ongeveer
5%. Het is een complicatie die zonder symptomen kan verlopen en pas na enige dagen
aanleiding geeft tot leverfunctiestoornissen en na weken tot intrahepatische abcessen en
necrose van de extrahepatische galwegen van de donorlever met sepsis als belangrijkste
uiting. Regelmatig onderzoek door middel van Doppler-ultrasonografie is van groot belang.
Het eerste onderzoek wordt direct na aankomst op de intensive care verricht. Het onderzoek
wordt herhaald op dag 1 en 7 na de transplantatie. Bij ontbreken van een arterieel doppler
signaal wordt aansluitend een contrast echografie of CT-angiografie verricht. Indien er sprake
is van een HAT wordt patiënt onmiddellijk weer geopereerd en de arteriële anastomose
gereviseerd. De beslissing tot aanmelding voor een spoed levertransplantatie hangt af van het
succes van de interventie en het verdere beloop. Een aanmelding voor spoed
levertransplantatie wordt alleen gehonoreerd door Eurotransplant binnen de eerste 14 dagen
na de levertransplantatie.

Infecties
Bijna iedere patiënt maakt één of meer infecties door na de transplantatie. De slechte conditie
waarin de patiënt verkeert op het moment van de transplantatie, de grote abdominale ingreep
met vasculaire en biliaire anastomosen en soms veel bloedverlies, stollingsstoornissen met
nabloedingen, preservatieschade van de lever en de immuunsuppressieve therapie maken de
patiënt zeer vatbaar voor infecties. De eerste 4 weken na de transplantatie zijn het vooral
abdominale en wond infecties, naast de gebruikelijke nosocomiale infecties van longen en
urinewegen en lijninfecties. Na vier weken komen daar de opportunistische infecties bij van
micro-organismen als Aspergillus, Listeria, Candida, Pneumocystis en Cytomegalievirus.
Naast een adequate antimicrobiële profylaxe is vroegtijdige herkenning en adequate
behandeling essentieel voor de overleving van de levertransplantatiepatiënt. Patiënten die
meer dan 1 risicofactoren hebben voor een invasieve gist infectie krijgen preventief
fluconazol gedurende de eerste 4 weken na levertransplantatie (zie tabel 5). De dosering
fluconazol wordt aangepast aan de nierfunctie.
1 FNAB: fine-needle aspiration biopsy (“dunne naald punctie”) 2 TCI: total corrected increment (maat voor immunologische activiteit in de lever) April 2012 Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
Tabel 5: Risico factoren voor een invasieve gist infectie
1. Biliodigestieve anastomose
2. Retransplantatie
3. Intra-operatief toediening van > 40 E bloedproducten
4. Preoperatief serum creatinine > 200 umol/l
5. Candida spss in kweken 1 maand voor transplantatie
6. Relaparotomie binnen 5 dagen na transplantatie
Galwegcomplicaties
Galwegcomplicaties komen voor bij 30% van de patiënten. Het spectrum varieert van lekkage
van de anastomose tot stenose op de naad en diffuse stricturering van extrahepatische en
intrahepatische galwegen. De behandeling van galwegcomplicaties zoals bilomen en lekkages
geschiedt bij voorkeur door middel van endoscopische en percutane interventie-technieken.
Enkelvoudige of dominante stricturen kunnen meestal endoscopisch worden opgerekt met
tijdelijke plaatsing van een of meerdere endoprothese(n).

Andere complicaties
Andere complicaties, zoals virale infectie en neuropsychiatrische beelden worden verderop in
het protocol toegelicht.
POSTOPERATIEVE CONTROLES

Adequate zorg door ervaren verpleegkundigen en artsen, die in goed teamverband
samenwerken en frequent routinematig onderzoek met een lage drempel ten aanzien van
aanvullend onderzoek zijn essentieel voor een goede afloop. De belangrijkste doelstellingen
van de postoperatieve zorg worden genoemd in tabel 6.
Tabel 6: doelstellingen van de postoperatieve zorg.
4bewaking en ondersteuning van de circulatie
4ontwennen van de beademing
4correctie van elektrolyten en vochthuishouding
4controle van transplantaatfunctie
4preventie en screening van infecties
4instellen van immuunsuppressieve therapie
4preventie van maagulcera
4starten met (enterale) voeding
4wondverzorging
4mobilisatie
4psychosociale ondersteuning
Volgens protocol wordt dagelijks onderzoek verricht door de “zaaldokter” en
verpleegkundige. De verpleegkundige is naast de standaard verpleegkundige zorg
verantwoordelijk voor registratie van gewicht, temperatuur, bloeddruk en polsfrequentie.
Daarnaast de afname van bloed en urine voor chemisch,bacteriologisch en virologisch
onderzoek. De verpleegkundige zorgt ook voor het uitdelen van de voorgeschreven medicatie.
De “zaaldokter” spreekt het overig onderzoek af.
Het onderzoek staat vermeld in tabel 6 en wordt uitvoeriger beschreven in de bijlage. De
“zaaldokter” schrijft dagelijks een decursus in Elpado en past Medicator aan.
Tabel 6: routine onderzoek in de eerste maand na levertransplantatie.

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 24 28 Maandag, woensdag of vrijdag; op indicatie frequenter Bij CMV pos/neg combinatie wekelijks CMV DNA vanaf dag 14; dagelijks aHBs/HBsAg igv Hepatect en op Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
MEDICATIE

Een van de belangrijkste onderdelen in de behandeling van levertransplantatie patiënten is het
toedienen van medicijnen die afstoting van de donorlever moeten voorkomen
(immunosuppressiva). De hoeveelheid toe te dienen calcineurine blokker (Tacrolimus) is
afhankelijk van de dalspiegel. Het is daarom van het grootste belang dat de bloedafnames
plaatsvinden vóór de ochtend gift.

Tabel 7: medicatie in de eerste maand na levertransplantatie.
®/ dag
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 op indicatie (laag albumine, ascites, oedeem) op indicatie (overvulling, ascites, oedeem) 4 CellCept bij slechte nierfunctie en/ of tacrolimus spiegel < 8 ng/ml continueren; bij 2 x goede tacrolimus spiegel (> 8 ng/ml) kan CellCept gestopt worden. 5 Paracetamol niet meer dan 3 gram per dag doseren in eerste week na transplantatie 6 Fluconazol bij hoog risico patiënten. Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
IMMUUNSUPPRESSIE
Het doel van de immuunsuppressieve therapie is het voorkomen van schade of verlies van het
transplantaat door afstoting. Afstoting treedt in principe op bij alle patiënten in de eerste
weken na de transplantatie. Er zijn 3 vormen van afstoting. De hyperacute of humorale vorm
ontstaat in uren tot dagen na de transplantatie bij patiënten met vooraf bestaande antidonor
antistoffen. Deze vorm van afstoting komt zeer weinig voor (<1%) en geeft een
hemorragische necrose van de lever met leverfalen. Retransplantatie is de enige behandeling.
De acute cellulaire afstoting treedt bij de meeste patiënten op, meestal tussen dag 4 en 28 na
de transplantatie, maar kan ook jaren na transplantatie nog optreden. Het ontstaat door een
immunologische activatie van T-cellen, gericht tegen galwegepitheel en vasculair endotheel
(expressie van HLA klasse I en II). Met name macrofagen presenteren in de perifere
lymfeklieren de vreemde antigenen en stimuleren CD4 cellen tot de productie van cytokines,
waaronder Interleukine-2. Dit leidt tot proliferatie en maturatie van CD 8 cellen en inductie
van CD 4 cellen. In het transplantaat leidt dit tot een cellulair infiltraat in de portale velden
met galwegschade en vasculitis. Bij ongeveer 20% van de patiënten geeft deze afstoting
klinische verschijnselen, zoals koorts, toename van ascites en stijging van bilirubine en
aminotransferasen in het bloed.
De chronische of ductopene afstoting treedt op vanaf 2 weken na transplantatie. Vaak wordt
dit voorafgegaan door één of meerdere acute afstotingen en geeft een progressieve destructie
van de kleine intrahepatische galwegen en een obliteratieve arteritis met schuimige
macrofagen (foam cells) en treedt bij ongeveer 5% van de patiënten op.
In Nederland zijn de volgende immuunsuppressieve geneesmiddelen beschikbaar:
Tabel 8: immuunsuppressieve middelen.
1.
- cyclosporine (Neoral®) - tacrolimus (Prograft®/ Advagraf®) - prednison - prednisolon (di-adreson F®) -methylprednisolon (Solumedrol®) - azathioprine (Imuran®) - mycophenolaat-mofetil (Cellcept®)- mycofenolzuur (Myfortic®) m-TOR remmers: Rapamycine (Sirolimus®)/ Everolimus (Certican®)
Immuunsuppressief schema

Op basis van recent klinisch onderzoek en het verhoogd risico op postoperatief ontstaan van
nierinsufficiëntie wordt gestart met een combinatie van prednison, mycophenolate mofetil
(MMF) en basiliximab. Op dag 4 krijgt patiënt nog een tweede gift met basiliximab. Vanaf
dag 5 wordt tacrolimus (Prograft®) aan het regiem toegevoegd (0.1 mg/kg verdeeld over twee
giften; om 10.00 en 22.00 uur per os of via duodenumsonde). In geval van
nierfunctiestoornissen of lage tacrolimus spiegel (< 8 ng/ml) wordt de MMF gecontinueerd.
De start dosis van MMF is 2 dd 1 gram intraveneus of oraal via de sonde.
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC Indien geen orale toediening van tacrolimus mogelijk is, kan dit intraveneus toegediend worden. De dosis van intraveneus toegediend tacrolimus is 20% van de orale dagdosis (0.02 mg/kg/24 uur). Op maandag, woensdag en vrijdag voor de ochtendgift wordt de spiegel van tacrolimus bepaald. De eerste 4 weken na transplantatie wordt gestreefd naar een dalspiegel tussen 8 en 12 ng/ml. Kort voor ontslag wordt de patiënt overgezet op tacrolimus langwerkend (Advagraf®) 1 dd. De eenmalige dosis Advagraf® is gelijk aan de totale dagdosis van Prograft® in mg. Patiënten met een colectomie in de voorgeschiedenis worden niet overgezet op Advagraf®. De dosering tacrolimus wordt aangepast op geleide van toxiciteit en spiegel. In geval van afstotingen of ernstige infecties dosis wordt de dosis naar boven of beneden bijgesteld. De enige beschikbare IL-2 receptor blokker is basiliximab (Simulect®). Dit wordt gegeven binnen 6 uur na reperfusie en op dag 4 na transplantatie (i.v. 20 mg per gift). De eerste 3 maanden na transplantatie worden corticosteroïden gegeven volgens het schema in tabel 9. Bij patiënten met een autoimmuun hepatitis worden de steroïden minimaal 1 jaar gecontinueerd. Tijdens de ingreep wordt éénmalig 500 mg methylprednisolon gegeven (kort voor reperfusie). Het schema staat in tabel 9. Tabel 9: dosering corticosteroïden. Week 1
Onderzoek
Het is mogelijk dat de patiënt participeert in een klinisch onderzoek naar nieuwe combinaties
van immuunsuppressieve middelen gekeken wordt. Dan is het onderzoeksprotocol bepalend.
Immuunsuppressieve medicatie
Tacrolimus (Prograft® of Advagraf®)
4
werkingsmechanisme: bindt aan intracytoplasmatische eiwitten (FKBP); inhibitie calcineurine fosfatase; remming IL-2 productie enterale absorptie (proximaal), niet afhankelijk van galzouten; binding aan albumine en erytrocyten; metabolisme via P450 3A4; excretie via gal inname 1 uur voor of 2 uur na de maaltijd toxiciteit bij verminderde leverfuncties en cholestase interacties via cytochroom systeem ( b.v. fluconazol of ciprofloxacxin: tacrolimus spiegel ; phenytoine: tacrolimus spiegel ) nevenwerkingen: nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit, hypertensie, hyperglycemie, hyperlipemie dosis: oraal 0.10 mg/kg/dg in 2 giften bij Prograft ® of 1 daags bij Advagraf® spiegels: initieel: 8-12 ng/ml; na 12 weken 5-8 ng/mg
Corticosteroïden (Prednison/Di-Adreson F®)
4Anti-inflammatoir:
-werking van leukocyten en macrofagen remming -activatie van macrofagen -blokkeren productie van cytokinen -van prostaglandinen en leukotriënen -inhibitie migratie en functie van eosinofielen en mestcellen -inhibitie adhesie van leukocyten -suppressie opregulatie van HLA klasse II antigenen -lymfopenie -inhibitie T-cel activatie -suppressie proliferatie en functie Th en Ts cellen -suppressie cytotoxische T cellen 4Bijwerkingen: hyperglycemie, hypercholesterolemie, adipositas, osteoporose, hypertensie


Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC

Basiliximab (Simulect®)
4
het IL-2/IL-2 receptor systeem speelt een cruciale rol in de antigeenspecifieke clonale expansie van T-cellen tijdens afstoting. De α-keten (TAC- /CD25 antigeen) komt tot expressie op geactiveerde T cellen en bindt met IL-2 (lage affiniteit) met als gevolg inductie van IL-2Rα en van IL-2Rβ (hoge affiniteit) bindt specifiek aan de Il-2R α-keten en blokkeert de binding van IL-2 geen bijwerkingen; geen cytokine-release syndroom dosis: intraveneus 20 mg op dag 0 en 4 na transplantatie als bolus
Mycophenolaat Mofetil (Cellcept®) of Mycofenolzuur (Myfortic®)
4
non-competitieve remmer van inosine monofosfaat dehydrogenase; remming van purine synthese en proliferatie van lymphocyten dosering 2-3 gram verdeeld over twee giften of intraveneus elke 12 uur, 1 gram. Dosering aanpassen of geleide van spiegel (1-3 mg/ml)
Rapamycine (Sirolimus®) of Everolimus (Certican®)
4
macrolide, bindt aan FK bindend eiwit; inhibitie van mTOR; remming van IL-2 afhankelijke lymfocyten proliferatie. Dosis Rapamycine: 5 mg éénmaal per dag, aangepast op geleide van dalspiegel (6-8 ng/ml) Dosis Certican: 2 dd 1.5 mg (spiegel 6-8 ng/ml) Belangrijkste bijwerkingen: hyperlipemie, huiduitslag
Behandeling van afstoting
De klinisch relevante afstotingen (RAI ≥ 5) worden behandeld met intraveneus l gram
methylprednisolon (Solumedrol®) op drie achtereenvolgende dagen. Een controle leverbiopt
wordt 5-6 dagen na de laatste gift verricht. Indien er zowel klinisch als histologisch progressie
is wordt gestart met r-ATG. Indien er sprake is van een partiele respons kan een tweede gift
van 3x 1 gram methylprednisolon worden gegeven.

Lymfocytenimmunoglobuline (r-ATG/ Lymfoglobuline [Genzyme]®)
4
γ-globuline van konijnen met antilymfocytenactiviteit intraveneus via centrale lijn toe te dienen in 6 uur 1 uur vooraf 4 mg Tavegil® en 50 mg Di-Adreson F® 4 mg/kg; volgende gift op geleide van T-cellen, die gedurende 10 dagen < 150/mm³ dienen te worden gehouden (dagelijks T-cellen bepalen) bijwerkingen: hoge koorts, rillingen (cytokinen-release syndroom), serumziekte
INFECTIES
Antimicrobiële profylaxe
Het principe van profylactisch geven van antibiotica ter voorkomen van postoperatieve
infecties is vergelijkbaar met andere abdominale ingrepen. Wel moet rekening gehouden
worden met de duur van de ingreep (8-10 uur) en een bloedverlies van meer dan 2 L. Het
eerste generatie cefalosporine cefazoline (Kefzol®), wordt gebruikt als antibioticum. De
eerste gift van 1 gram wordt gegeven ongeveer 30 minuten voor de incisie. In geval van een
biliodigestieve anastomose middels Roux-Y lis wordt intraveneus 500 mg metronidazol
(Flagyl®) toegevoegd. Wanneer de ingreep > 4 uur duurt (c.q. langer dan 3 x de
halfwaardetijd van het betreffende antibioticum) en/of bij > 2 L bloedverlies dient de
perioperatieve prophylaxe herhaald te worden.
Indien een patiënt gekoloniseerd is met of een infectie heeft doorgemaakt met voor
cefazoline-resistente micro-organismen wordt in overleg met de consulent Infectieziekten
het standaard peri-operatieve schema aangepast.
Ter eliminatie van eventueel dragerschap met Staphylococcus aureus wordt bij opname
gestart met mupirocine (Bactroban®) neuszalf. Dit wordt 5 dagen gegeven. Daarnaast worden
de algemene maatregelen ter preventie van infecties uitgevoerd.
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC Tabel 10: maatregelen om het risico van de postoperatieve infecties te verminderen. preoperatieve douche met desinfecterende zeep desinfectie van huid eliminatie van neusdragerschap van Staphylococcus aureus perioperatief systemisch Cefazoline + metronidazol (of aangepast schema in geval van resistente micro-organismen) intensieve monitoring van patiënt (wondgebied, keel, lijnen etc) snel verwijderen van wonddrains, centrale lijnen etc interventie bij (grote) nabloeding perioperatief kweken van neus, ascites, urine en gal Bij invasieve ingrepen na de transplantatie, zoals een leverbiopsie, ERCP of PTC wordt 30 minuten voor de ingreep intraveneus éénmalig 1,2 gram amoxicilline-clavulaanzuur (Augmentin®) of oraal 750 mg ciprofloxacin (Ciproxin®) gegeven, tenzij eerdere kweken duiden op ongevoeligheid hiervoor of de patiënt overgevoelig is voor deze antibiotica. Bij koorts of andere tekenen van infectie dient uitgebreid onderzoek ingezet te worden en overlegd te worden met de consulent Infectieziekten. In geval van (ernstige) infectie met onbekend focus en na afname van kweken starten met 4 x 1 gram Cefotaxim en 1 gram Vancomycine (grote kans op een (abdominale) infectie met Enterococcen spss). Dit beleid wordt aangepast op geleide van kweken, spiegels en kliniek. Tabel 11: maatregelen bij verdenking op infectie. Lichamelijk onderzoek (keel, longen, wond, lijnen etc.) X-thorax Echo buik of CT abdomen (vochtcollectie, gedilateerde galwegen) Kweken van urine, bloed (incl. schimmel), ascites PCR op CMV,EBV, HHV-6 en HSV Leukocyten in ascites (granulocyten telling) Urine sediment Verwijderen / wisselen van perifere of centrale lijnen etc. Eerdere kweken bekijken
Gist en schimmel infecties
Gist en schimmel infecties komen in vergelijking met nier of harttransplantatie vaker voor na
een levertransplantatie. De incidentie van invasieve gist en schimmel infecties wordt in
diverse klinische studies opgegeven van 7 tot 42 %. De sterfte gerelateerd aan invasieve gist
en schimmel infectie is hoog en bedraagt tussen de 36 en 70%. De meeste infecties komen
voor in de eerste twee maanden na transplantatie. De Candida species (o.a. C. albicans, C.
tropicalis, C. glabrata)vertegenwoordigen ongeveer 80% van de infecties. Aspergillus species
(o.a. A. fumigatus, A. flavus) zijn de hierna meest voorkomende verwekkers (15%). De
kliniek van Candida infecties is zeer gevarieerd, zoals wond infectie, oesophagitis,
cholangitis, peritonitis en candidemie. Aspergillus infecties kunnen zich manifesteren in de
long, maar ook neusbijholten, de operatiewond en hersenen zijn mogelijke locaties.
Niet iedere patiënt heeft hetzelfde risico op het krijgen van een invasieve gist en schimmel
infectie.
De incidentie bij patiënten met meer dan 1 van de in tabel 5 genoemde risico factoren is
volgens recente publicaties en eigen onderzoek hoog (25 %). Op basis hiervan krijgen
patiënten met een verhoogd risico vanaf dag 1 dagelijks 400 mg fluconazol. De dosering dient
te worden aangepast bij een verminderde nierfunctie (klaring < 50 ml/min, halvering van de
dosis).
Cytomegalie virus infectie
Het Cytomegalievirus (CMV) behoort tot de familie van de Herpes virussen. Bij 60% van de
patiënten is het virus latent aanwezig in o.a. leukocyten, nier en lever. Het virus kan
overgebracht worden middels de getransplanteerde lever of bloedtransfusies. Profylactisch
toedienen van valganciclovir in de eerste 3 maanden na de transplantatie wordt alleen gedaan
bij CMV seronegatieve ontvangers van een CMV seropositieve lever. Vanaf dag 7 wordt
gestart met 1 dd 450 mg Valganciclovir 450 mg per dag. Wekelijks bepalen van CMV DNA
vanaf dag 14 na transplantatie. Symptomatische infecties treden vooral op bij
April 2012
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC levertransplantatie patiënten met een primaire infectie of in aansluiting aan een behandeling voor een afstoting. De meeste infecties treden op 3-16 weken na de transplantatie. De belangrijkste symptomen zijn piekende koorts (in de ochtend), malaise en gewrichtsklachten. Heel zeldzaam kan een levensbedreigende pneumonie ontstaan. De diagnostiek is gebaseerd op het aantonen van CMV in perifeer bloed middels een kwantitatieve PCR. Ganciclovir (10 mg/kg Cymevene® verdeeld over 2 daggiften) gedurende 10-14 dagen is de behandeling van keuze, meestal in combinatie van een vermindering van de immuunsuppressieve therapie. Tabel 12: risicofactoren voor CMV infectie. CMV seronegatieve ontvanger van een CMV seropositieve lever Behandeling voor afstoting Tabel 13: symptomen van CMV infectie. anorexie, malaise, koorts, myalgie, arthralgie neutropenie, lymfocytose, trombopenie hepatitis galwegstrictuur hypoxie, pneumonie pancreatitis, ulcus maag en duodenum colitis Tabel 14: Behandeling van CMV infectie. 4 ganciclovir 10 mg/kg per dag 10 dagen IV, daarna oraal Valcyte 2x 900 mg t/m dag 90 na LTx; bijwerkingen: leuko en trombopenie dosis aanpassen bij creatinine klaring < 25 ml/min 4 preventieve behandeling: Valcyte 450 mg p.d. v.a. dag 7 tot dag 90.
Humaan herpes virus-6
Het HHV-6 behoort tot de familie van herpes virussen en heeft voor 66% homologie met het
DNA van CMV. Bij kinderen is het de veroorzaker van het exanthema subitum (roseola
infantum) en bij volwassenen kan het een Pfeiffer-achtig ziektebeeld geven. Bij 31% van de
patiënten wordt het virus 2 tot 4 weken na de transplantatie geïsoleerd en gaat soms gepaard
met koorts en hepatitis. De behandeling van een symptomatische HHV-6 infectie is met
intraveneus ganciclovir gedurende 10 dagen.
Herpes simplex virus
Het HSV behoort tot de familie van de herpes virussen. Er bestaan twee typen HSV1 en
HSV2. Beide kunnen reactiveren en aanleiding geven tot blaasjes. De behandeling is met
locaal aciclovir en bij ernstige beelden i.v. aciclovir ( 5 mg/kg iedere 8 uur) of valaciclovir
(Zelitrex®, 2 dd 500 mg) gedurende 7-10 dagen.
Hepatitis B virus
Terugkeer van het Hepatitis B virus (HBV) leidt meestal tot ernstige hepatitis en
transplantaatverlies binnen 5 jaar na transplantatie. Preventie van reïnfectie door het gebruik
van anti-HBs immuunglobulinen heeft de lange termijn resultaten van transplantatie sterk
verbeterd. Het beschikbaar komen van de nucleoside analogen lamuvidine, adefovir,entecavir
en tenofovir, die allen de virale replicatie onderdrukken, maakt het mogelijk om de virale load
voor de transplantatie verder omlaag te brengen en de frequentie van toediening van het
kostbare immuunglobuline preparaat na de transplantatie terug te brengen. Momenteel is
lamivudine niet meer de eerste keus in antivirale behandeling pre-operatief, maar worden
andere nucleot(s)ide analoga (NAG) gebruikt. Immuunglobuline in combinatie met een
nucleot(s)ide analoog (NAG) is nog altijd de standaard behandeling voor preventie van
reïnfectie met HBV na levertransplantatie. De meest gebruikte NAGs zijn tenofovir (tablet
245 mg) of entecavir (tablet 0,5 mg of 1 mg).Voor deze middelen geldt dat ze oraal gegeven
worden en dat de dosis aangepast moet worden aan de nierfunctie. De keuze van de middelen
wordt bepaald door de supervisor hepatoloog op basis van de kans op reeds aanwezige HBV
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC resistentie, dan wel op basis van de middelen die patiënt eerder gebruikte of op het moment van transplantatie gebruikt. Tabel 15: behandeling met nucleot(s)ide analogen , zoals lamivudine , entecavir, tenofovir of adefovir. 4 Levertransplantatiepatiënten met HBV starten pre-operatief met een NAG en gaan hier na de transplantatie mee door Patiënten met HBV DNA >107 geq/ml moeten vóór levertransplantatie tenminste 4 weken behandeld zijn Tabel 16: behandeling met Hepatitis B surface antilichamen. 4 Hepatect wordt gegeven in de anhepatische fase 10.000 IU iv en daarna dagelijks totdat HBsAg negatief is en het anti-HBs > 1000 IU/ml is. alle patiënten krijgen de eerste drie maanden intraveneus Hepatect toegediend op geleide van target anti-HBs: 500 IU/l bij HBeAg (-) en 1000 IU/l bij HBeAg (+) na 3 maanden wekelijks HBIg s.c. 500E (Zutectra®)

Tabel 17: monitoring van preventieve behandeling van HBV recurrence.
4
Bij positief worden van HBsAg, HBV DNA PCR Leverbiopt op indicatie; bij acuut leverfalen na 1 jaar.

Hepatitis C virus
Bijna alle patiënten krijgen een terugkeer van het hepatitis C virus (HCV), soms al enkele
weken na de transplantatie. Bij de meeste patiënten geeft dit een geringe hepatitis. Er is nog
geen effectieve manier om een reïnfectie te voorkomen. In geval van reinfectie, die gepaard
gaat met ernstige hepatitis en ontwikkeling van fibrose (>F1) wordt gestart met Interferon en
Ribavirine. Het recent beschikbaar komen van boceprevir (Victrelis®) maakt het mogelijk om
de kans op virusklaring te vergroten. Gelet op de interactie met de CNIs verdient het de
voorkeur om de patiënt dan over te zetten op ciclosporine (Neoral®), alvorens gestart gaat
worden met de antivirale therapie. In het algemeen zal niet voor maand 6 na de
levertransplantatie gestart worden met de antivirale therapie.
Tabel 18: monitoring van HCV recurrence.
4
leverbiopt 6, 12 mnd en 24 mnd en daarna op indicatie
NEUROPSYCHIATRISCHE BEELDEN

In de eerste weken na de transplantatie heeft ongeveer 1/3 van de patiënten acute
neuropsychiatrische symptomen. Delier, angst, insulten, hoofdpijn en somberheid zijn de
meest voorkomende beelden. Daarnaast hebben veel patiënten slaapstoornissen. Er ligt bijna
altijd een onderliggende factor aan het postoperatieve delier ten grondslag, zoals infectie,
postoperatief opiaat gebruik of elektrolyt stoornissen. Deze dienen opgespoord en behandeld
te worden.
Tabel 19: symptomen van postoperatief delier.
4verstoord denkpatroon
desoriëntatie in tijd, plaats en persoon patiënten zijn vaak bezorgd over de functie van het transplantaat een combinatie van eenzaamheid en machteloosheid maken dat patiënt stil en introvert kan zijn Aan de hand van observaties dient de diagnose vroegtijdig gesteld te worden waarnaar gestart wordt met butyrofenonen en benzodiazepinen. Na start therapie overleg met de consulent Psychiatrie. Tabel 20: medicatie bij postoperatief delier. 4haloperidol (Haldol®) Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
De levertransplantatiepatiënten zijn extra gevoelig voor de extrapiramidale bijwerkingen van
de butyrofenonen. Andere bijwerkingen zijn o.a. sufheid en slaperigheid.
Bij een slaapstoornis krijgt de patiënt slaapmedicatie (1 mg lorazepam i.v. of per os)
voorgeschreven. Indien onvoldoende effect kan de dosis verhoogd worden naar 2.5 mg.
Alternatief is zopiclon 7.5 mg (Imovane ®). Daarnaast aandacht voor herstel van dag en
nachtritme en activatie. Bij persisteren van de slaapproblemen moet men denken aan andere
oorzaken, zoals onvoldoende pijnstilling, verstoord dag- en nachtritme, depressie en die
proberen op te lossen.
VOEDING

Patiënten die een levertransplantatie ondergaan zijn veelal ondervoed. Het lukt meestal niet
om deze toestand preoperatief te verbeteren omdat cachexie en hypo-albumine kenmerken
zijn van de leverziekte zelf. Deze ondervoeding heeft een negatief effect op de uitkomst van
de transplantatie. Het is daarom belangrijk om direct na de transplantatie te zorgen voor een
adequate inname van voeding, naast mobilisatie en onbelast oefenen. Uit onderzoek is
gebleken dat adequate ondersteuning het beloop na transplantatie gunstig beïnvloedt. Bij
iedere patiënt wordt daarom tijdens de transplantatie een duodenumsonde geplaatst, die wordt
vastgehecht aan de maag.
Zo spoedig mogelijk na einde van de operatie wordt via duodenum sonde gestart met continue
toediening van Nutrison Energy (volledige, isocalorische sondevoeding op melkeiwitbasis;1.5
kcal /6300 kJ per ml).
De infusiesnelheid start met 20 ml/uur en wordt 24 uur na start verhoogd naar 40 ml/uur
(1440 kcal/dag). Indien de patiënt dit verdraagt wordt de hoeveelheid verhoogd naar 60-65
ml/uur (2250 kcal/dag). In geval van retentie of andere tekenen van niet doorlopen, dient de
voeding gedurende enkele uren gestaakt te worden en daarna weer langzaam te worden
opgebouwd. Zolang voldoende sondevoeding nog niet mogelijk wordt ook gestart met
parenterale voeding gegeven, eventueel aanvullend. Deze kan gestopt worden zodra > 1500
kcal/dag enteraal gegeven kunnen worden. Bij patiënten met een biliodigestieve anastomose
of ileus postoperatief dient het opbouwen van de enterale voeding langzamer te gebeuren, bv.
niet eerder starten dan op dag 2 na de transplantatie en bij ontbreken van maagretentie. Voor
de start van de sondevoeding de ligging van de duodenumsonde middels een x-BOZ
controleren. Indien deze niet in het duodenum ligt, de sonde endoscopisch repositioneren. Bij
adequate inname van orale voeding kan de sonde 10-14 dagen na de transplantatie verwijderd
worden. Indien de sonde peroperatief vastgehecht is verwijderd de chirurg de sonde ongeveer
10 dagen na de ingreep.
1500 ml Nutrison Energie is in principe voldoende bij deze patiënten met een verhoogde
energiebehoefte. Met behulp van de Harris Benedict formule kan de diëtetiek de actuele
energiebehoefte uitrekenen per individu en zonodig de hoeveelheid sondevoeding aanpassen.
De sondevoeding blijft gehandhaafd zolang de patiënt niet minstens 2/3 van de benodigde
voeding tot zich neemt. Eén maal per week zal aan de hand van eetlijsten de diëtetiek de orale
intake berekenen. Eventueel kan alleen ‘s nachts sondevoeding gegeven worden om de patiënt
overdag te stimuleren tot eten. De voeding wordt uitgebreid via een vloeibare voeding,
lichtverteerbaar naar normaal met adequate energie-intake. In principe zijn er geen
beperkingen na de transplantatie. Bij onvoldoende inname wordt het voedingsbeleid bijgesteld
in overleg met de afdelingsarts die belast is met de dagelijkse patiëntenzorg. Tijdens de
opname wordt er extra aandacht gegeven voor de hygiëne van de voeding.
Bij ontslag krijgt de patiënt richtlijnen “Gezonde Voeding” mee. Alcohol wordt afgeraden.
Indien de energie-intake bij ontslag nog onvoldoende is wordt ter ondersteuning een
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
voorbeeld dagmenu meegegeven en/of een richtlijn energieverrijkte voeding. De bevindingen
en afspraken van de diëtiste worden schriftelijk vastgelegd in Elpado.

FYSIOTHERAPIE

Direct na de operatie richt de fysiotherapeutische zorg zich op de pulmonale situatie. Na
overplaatsing naar de transplantatie afdeling wordt de pulmonale zorg nog enkele dagen
gecontinueerd en wordt gestart met (onbelaste) oefentherapie gericht op het verbeteren van
mobiliteit, spierkracht en conditie. Bij een langdurig herstel wordt de afdeling revalidatie
ingeschakeld.

PSYCHOSOCIALE BEGELEIDING
De verpleegkundig specialist heeft regelmatig contact met de patiënt en familie, waarbij deze
als ondersteunend contact fungeert. Verder helpt zij bij het oplossen van praktische zaken.
Eventueel wordt het medisch maatschappelijk werk ingeschakeld. Zolang de patiënt op de
intensive care ligt wordt dagelijks (tussen 16.00 en 17.00) met de familie gesproken.
VERPLEEGKUNDIGE ZORG
De verpleegkundige van de transplantatieafdeling traint de patiënt met betrekking tot de
vaardigheden die hij/zij zich eigen moet maken om verantwoord met ontslag te kunnen. Met
deze training wordt gestart zodra de patiënt in enige mate zelfstandig is en voldoende mobiel
is. Aandachtspunten zijn persoonlijke hygiëne, medicatie, zelfcontroles en eventueel Diabetes
Mellitus. In verband op het risico van infecties is het belangrijk dat de patiënt goed let op de
persoonlijke hygiëne. Dagelijks douchen, goede mond- en gebitverzorging zijn enkele
elementen. Na uitvoerige instructie krijgt de patiënt de medicatie in eigen beheer. De patiënt
houdt zelf een medicijnboekje bij. De verpleegkundige blijft eindverantwoordelijk voor de
inname van de medicatie. Door de medicatie ontwikkelen sommige patiënten een Diabetes
Mellitus.
De verpleegkundige begint na overleg met de “zaaldokter” met instructies over de insuline
toediening, bloedsuikercontrole en klachten die duiden op een te hoge of te lage bloedsuiker.
De regulatie vindt plaats via het protocol Diabetes Mellititus van de afdeling Transplantatie.
De patiënt wordt geleerd om dagelijks controles te doen (gewicht, temperatuur) en krijgt
instructies over klachten die kunnen duiden op een afstoting, infectie, hoge bloeddruk of
andere complicaties van de transplantatie. Tevens wordt de patiënt geïnstrueerd hoe te
handelen in geval van transplantatie gerelateerde problemen.
Een of twee dagen voor ontslag regelt de “zaaldokter” de recepten en deze worden door de
kliniekassistente naar de apotheek gefaxt. Hierbij hoort ook verbandmateriaal of
injectiespuiten. Afhankelijk van de situatie wordt thuiszorg geregeld. De secretaresse of
kliniekassistente van het LTx team maakt voor de patiënt een afspraak op het
polikliniekspreekuur. De verpleegkundig specialist LTx voert kort voor ontslag nog een
eindgesprek. Zonodig wordt de patiënt geïnformeerd over lopende studies
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC
CORRESPONDENTIE EN REGISTRATIE

Binnen vijf werkdagen na de transplantatie ontvangt de huisarts en verwijzend specialist een
brief over de uitgevoerde transplantatie en het postoperatief beloop. De brief wordt mede
ondertekend door superviserende chirurg en hepatoloog. De brief wordt gedicteerd door de
arts-assistent MDL en uitgewerkt door het klinieksecretariaat van de afdeling MDL.
In deze brief worden minimaal de volgende punten vermeld:
- datum van opname en ontslag
- indicatie van transplantatie
- datum plaatsing wachtlijst
- relevante neven diagnosen
- meldscore ten tijde van transplantatie
- datum en tijd van reperfusie
- bloedverlies, type galweganastomose, koude en warme ischemietijden, type donor
- complicaties na de transplantatie
- medicatie bij ontslag
- aandachtspunten bij de poliklinische follow-up
- explantaat: +/-bijzonderheden (b.v. grootte en aantal HCC haarden, vaso-invasieve groei)
In voorkomende gevallen wordt de huisarts en verwijzend specialist telefonisch op de hoogte
gebracht.
Behandelprotocol levertransplantatie Erasmus MC De datamanager LTx zorgt voor de registratie van de transplantatie gegevens en complicaties in

Source: http://icv-erasmusmc.nl/ICV-ErasmusMC/LTx_files/LTx%202012.pdf