Microsoft word - aciduria glutárica tipo i2009

Aciduria glutárica tipo I
Profs: Verónica Cornejo, Erna Raimann
INTA, Universidad de Chile
Introducción
Se debe al déficit de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa (OMIM 231670), que produce una alteración en el metabolismo de los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptofano (Figura 6). Esta es una enzima intramitocondrial que requiere dinucleótidos de adenina y flavina, y cataliza tanto la deshidrogenación de glutaril-CoA como la decarboxilación de glutaconil-CoA a crotonil-CoA. Se acumula glutaril-CoA, que en parte es esterificado a carnitina produciendo déficit secundario de carnitina. Los pacientes también tienen un aumento de ácidos dicarboxílicos, ácido 2-oxoglutárico y succínico en la orina, lo que traduce el trastorno en la función mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos. Probablemente el déficit secundario de carnitina es un factor causal importante en la crisis metabólica. No se ha encontrado una correlación entre la excreción de ácido glutárico, actividad enzimática residual y fenotipo. El gen ha sido clonado en el cromosoma 19p13.2 y la mutación R227P en homocigosis provoca déficit total de la glutaril-CoA deshidrogenasa, sin embargo en estos pacientes se ha descrito un grupo que excreta sólo muy bajas cantidades de ácido glutárico (1). El mecanismo de destrucción de estructuras cerebrales específicas relacionadas con la edad ha sido motivo de intensos debates. Hay evidencia de una secuencia excitotóxica. Tanto el ácido glutárico como 3-hidroxiglutárico exhiben similitudes estructurales con el aminoácido excitotóxico glutamato. El estudio postmortem de ganglios basales de pacientes han revelado una vacuolización similar al daño mediado por glutamato. Hoy en día hay evidencia que este daño neuronal ocurre vía el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) subtipo 2B cuya expresión dinámica espacio-temporal concuerda con los eventos neuropatológicos y el curso de la enfermedad. Se puede anticipar durante la crisis encefalopática una activación masiva de las neuronas glutaminérgicas desde la corteza al putamen pasando por el núcleo caudado. La acción inhibitoria del tálamo explicaría la masiva hipotonía muscular y la mejoría temporal de la distonía durante eventuales nuevos episodios catabólicos como consecuencia de la estimulación de las restantes neuronas glutaminérgicas. Recientemente se ha estudiado ratas exponiéndolas a altas concentraciones de ácido glutárico, encontrando un desbalance entre las defensas antioxidantes y el daño oxidativo especialmente en cerebro medio, hígado y eritrocitos. Esto hace pensar que el stress oxidativo puede estar involucrado en la toxicidad del ácido glutárico especialmente Se caracteriza por ocurrir en muchas oportunidades en pacientes con macrocefalia de aparición neonatal. El estudio con neuroimágenes en ese momento revela atrofia frontotemporal y retardo en la mielinización. En la etapa presintomática se pueden encontrar también colecciones subdurales crónicas y hematomas. La macrocefalia aumenta en los primeros 3-6 meses de vida, alcanzando a esta edad su máximo. Un gran número de pacientes presenta hipotonía leve que se exacerba durante los cuadros infecciosos junto a irritabilidad y dificultad para alimentarse. Estos síntomas, sin embargo, son reversibles. En promedio, el 75% de los pacientes a los 14 meses de edad sufre una crisis encefalopática aguda asociada a infecciones respiratorias o gastrointestinales o al ayuno previo a cirugía. Después de esta crisis los niños presentan pérdida aguda de funciones neurológicas motoras, pero parecen alerta aunque con una grave hipotonía axial con brazos y piernas tiesas y con movimientos atetoideos de manos y pies y pueden presentar convulsiones. Generalmente no presentan alteraciones metabólicas. Después de la recuperación los pacientes quedan con un desarrollo equivalente a 1 ó 2 meses y desarrollan un síndrome distónico disquinético con relativa preservación de las funciones intelectuales en un niño que se ve alerta. Además presentan una frente prominente. Posteriormente aparece atrofia cerebral difusa en concordancia con un síndrome piramidal y retardo mental. La historia natural de la aciduria glutárica tipo 1 puede ser muy variable, incluso dentro de una misma familia. El 25% de los pacientes presenta retardo del desarrollo psicomotor y progresivamente se desencadena una parálisis cerebral distónica. Incluso hay adultos que nunca desarrollaron síntomas neurológicos (3). Desde el inicio de la pesquisa neonatal ampliada, son muchos los niños diagnosticados antes de la crisis, demostrándose que el tratamiento nutricional es muy útil (4 ). El diagnóstico se realiza midiendo ácidos orgánicos urinarios, detectándose aumento del ácido 3-hidroxiglutárico. También se puede medir glutarilcarnitina (C5DC) por espectrometría de masa en tandem. Sin embargo con mayor frecuencia se ha diagnosticado a personas con déficit de glutaril-CoA deshidrogenasa y un cuadro clínico característico pero sin aumento de ácido glutárico ni de glutarilcarnitina. En cambio hay personas que presentan aumento de la excreción de ácido glutárico cuando se altera la función mitocondrial. A veces se requiere repetir la determinación de ácidos orgánicos para llegar al diagnóstico. Otra determinación que apoya el diagnóstico es el déficit de carnitina plasmática con aumento patológico de acilcarnitinas respecto de carnitina libre. La confirmación del diagnóstico se realiza midiendo la actividad enzimática de glutaril- CoA deshidrogenasa en cultivo de fibroblastos, en leucocitos, amniocitos o en vellosidades coriales y mediante el análisis de mutaciones (5). Tratamiento
El propósito de la terapia es prevenir crisis encefalopáticas y el deterioro neurológico que éstas ocasionan. El diagnóstico pre sintomático es fundamental para lograr este objetivo, ya que se ha descrito que el 90% de los pacientes queda con daño neurológico severo en la Es importante señalar que el diagnóstico precoz y un tratamiento rutinario, no proteje contra las crisis encefalopáticas, por ello se recomienda en períodos agudos revertir estado catabólico administrando alto aporte de calorías (suero glucosado al 15% y lípidos al 20%), suspender las proteínas naturales para reducir la producción de los ácidos orgánicos, mantener fórmulas sin lisina, proporcionar L-carnitina (100-200 mg/kg/día en 4 dosis), para detoxificar ácido glutárico, hidratar y mantener un balance hídrico y pH dentro de La terapia a largo plazo puede ser una dieta restringida en lisina (Tabla 1) o en proteínas naturales (1,0-1,5 g/kg/día), ambas reducen la cantidad de ácido glutárico y 3-OH-glutárico. La restricción de lisina, requiere de la suplementación con fórmuals libres de lisina, en cambio la otra, sólo la restricción de proteínas. No obstante se ha visto que los pacientes con restricción de lisina tiene menos descompensaciones encefalopaticas (6). La suplementación con L-carnitina 100-200 mg/kg/día previene una deficiencia secundaria y asegurar estabilidad metabólica en la mitocondria, ya que se forma el complejo no tóxico glutarilcarnitina, se debe mantener el nivel en sangre de carnitina libre sobre 30 uM/L. La riboflavina es cofactor de la enzima deficitaria, pero no existe evidencia científica sobre su efecto beneficioso, no obstante se recomienda la suplementación con 100 mg/kg/día, la que puede ser suspendida si no hay variación en la excreción de ácido glutárico. La lisina debe mantenerse en valores entre 45-90 uM/L, cuando es indetectable, incrementar su aporte en un 25% (usar proteínas de alto valor biológico) y se debe evaluar el nivel después de 3 a 5 días. Si está bajo 45 uM/L, se sugiere aumentar la ingesta en un 5% a un 10% o por el contrario están sobre el límite superior de normalidad se reducirá su Las calorías, minerales y vitaminas se establecen de acuerdo a las recomendaciones (Tabla Diversos fármacos son usados para aminorar las alteraciones neurológicas, pero ninguno de ellos es recomendado universalmente. El baclofen (1-2 mg/kg/día) trata la espasticidad y el diazepan, clonazepan, drogas anticolinérgicas, toxina botulínica (BT-A), son usadas para tratar la distonía. Se han utilizado drogas anticonvulsivantes como ácido valproico, vigabatrin, carbamazepina, pero sin efecto. No hubo mejoría en el síndrome extrapiramidal En niños con daño neurológico con problemas de deglución, es aconsejable la gastrostomía, ya que esto ayudará a prevenir deficiencias secundarias y favorecerá la Durante el seguimiento el ácido glutárico debe permanecer inferior a 25 ng/ml/mol de creatinina (7), evaluar aminoácidos especialmente triptofano, ácido glutárico en orina y carnitina libre y total. Cada 6 meses medir ácidos orgánicos para conocer valores de ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico. La medición de acilcarnitinas (C5DC), no es útil para el seguimiento, ya que la suplementación con L-carnitina lo aumenta. 1 CHRISTENSEN A., et al. “Compound heterozygosity in the glutaryl-CoA dehydrogenase gene with R227P mutation in one allele is associated with no or very lowfree glutarate excretion”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 20, 1997, 383-386. 2 LATINI A, FERREIRA GC, SCUSSIATO K, SCHUCK PF, SOLANO AF, DUTRA- FILHO CS, VARGAS CR, WAJNER M. “Induction of oxidative stress by chronic and acute glutaric acid administration to rats.” en Cell and Molecular Neurobiology, 2007, 3 GITIAUX, C., ROZE, E., KINUGAWA, K, et als. “Spectrum of movement disorders associated with glutaric aciduria type 1: a study of 16 patients”, en Movement Disorders, 4 BIJARNIA, S., CARPENTER, K., CHRISTODOULOU, J., ELLAWAY, C., WILKEN, B. “Glutaric aciduria type I: outcome following detedtion by newborn screening”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2008;31:503-507. 5 BARIC, I., WAGNER, L., FEYH, P., et al., “Sensitivity and specificity of free and total glutaric and 3-hydrixyglutaric acids measurements by stable isotope dilution assays for the diagnosis of glutaric aciduria type 1”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 1999, 22, 6 KÖLKER S, CHRISTENSEN E, LEONARD JV, GREENBERG CR, BURLINA AB, BURLINA AP, DIXON M, DURAN M, GOODMAN SI, KOELLER DM, MÜLLER E, NAUGHTEN ER, NEUMAIER-PROBST E, OKUN JG, KYLLERMAN M, SURTEES RA, WILCKEN B, HOFFMANN GF, BURGARD P “Guideline for the diagnosis and management of glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency (glutaric aciduria type I).” en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007, 30(1). 5-22 7 ACOSTA, P., YANNICELLI, S., “Glutaric aciduria type I or α-ketoadipic aciduria”, Protocolo 9. En Nutrition support protocols, 4th edición, editores Acosta P, Yannicelli S, Editorial Abbott Laboratories, Ohio, USA, 2001, 166-195. Recomendaciones de nutrientes en aciduria glutárica tipo I

Source: http://www.metabolicaschile.cl/archivos/Publicaciones/Ac%20Glut-1,%202009.pdf