Migransallskapet.se

Klinik och vetenskap
Lars Edvinsson, professor, överläkare, verksamhetsområde akutmedicin, Universitetssjukhuset i Lund
(lars.edvinsson@med.lu.se)
Både neurogena och vaskuläraorsaker bakom primär huvudvärk❙❙ Redan flera tusen år före Kristus beskrev egyptierna olikaformer av huvudvärk och hur de skulle behandlas.
Det var Hippokrates (400 f kr) som kunde ge en mer detal- SAMMANFATTAT
jerad bild av bland annat de visuella symtomen vid migrän:»ett skinande ljus under attacker, vanligtvis lokaliserat i hö- De senaste åren har det debatterats huruvida primär ger öga. Tillståndet följs av våldsam smärta som börjar i tin- huvudvärk har neurogena eller vaskulära orsaker.
ningarna och som efter hand sprider sig till hela huvudet ochhalsen«.
Idag tyder mycket på att båda dessa aspekter kan sam- Thomas Willis observerade under 1600-talet de vaskulära effekterna hos många patienter med migrän, och var klartmedveten om att tillståndet, trots de häftiga attackerna, var en Enligt aktuella data aktiveras en central »generator«, benign sjukdom med viss hereditet. Sjukdomen utlöstes ofta dock olika vid migrän och cluster headache. Det sker vid årstidsväxling, på grund av ändringar i atmosfäriskt tryck, en konstriktion i cerebrala blodkärl och för att motver- och vid speciell diet [1]. Willis beskrev inte bara circulus ar- ka denna initieras den trigeminovaskulära reflexen teriosus cerebri (Willisii) 1664 utan observerade också före- som medför frisättning av CGRP och VIP.
komsten av nervfiberprofiler i hjärnans kärlväggar. Huvud-värkssymtomen, ansåg han, var associerade till långsamt ut- Studier av neuropeptidfrisättningen vid migrän och lösta vasospasmer, som initierades i kärlens perifera ändar.
cluster headache utgör den samlande länken mellan Under 1800-talet upptäcktes en annan viktig aspekt beträf- klinik och forskning. Vid migrän med eller utan aura ty- fande patofysiologin. Edward Liveing [2] härledde migrän till der markanta förändringar i kraniella nivåer av CGRP en dysfunktion i hjärnan, förorsakad av »nervstormar« inom på att en aktivering sker av trigeminussystemet.
själva hjärnan. Han ansåg att det fanns ett samband mellan mi-grän och epilepsi och att båda sjukdomarna orsakades av ned- Nivån av CGRP normaliseras vid behandling med trip- brytningsprodukter i centrala nervsystemet.
taner. Samtidigt lindras huvudvärken. Frisättning avCGRP och lindring genom behandling med triptaner Cluster headache och migrän – liknande patofysiologi
sker även vid aktivering av trigeminussystemet.
Cluster headache (Hortons huvudvärk) är ett typiskt, mensällsynt, kliniskt och epidemiologiskt syndrom. Smärtan är Aktivering av nucleus trigeminus caudalis utgör den extremt svår, tillståndet är unikt, men också mycket tacksamt centrala länken till nociception, smärtutveckling och att behandla och läkare med intresse för huvudvärk bör vara bekanta med tillståndet. Andra kortvariga huvudvärksanfallmed autonoma symtom kan förväxlas med cluster headache.
Hypotetiskt kan intensiv aktivering av centrala smärt- En del symtom som är utmärkande för cluster headache ses banor även komma att omfatta nucleus salivatorius även vid andra typer av primär vaskulär huvudvärk, som t ex superior (SSN), vilket resulterar i parasympatisk VIP- migrän, vilket kan bero på att de delar samma neurobiologi.
frisättning och att ansiktssymtom uppstår.
Smärtan är vanligen lokaliserad runt ena ögat och benämns ofta retroorbital eller temporal. Det tyder på att nervus oph-thalmicus, en av trigeminusnervens tre grenar, är involverad lertid på att båda dessa aspekter kan sammanfogas i en inte- i patogenesen. Förutom smärta (via trigeminusnerven) finns grerad hypotes som kan förklara vissa gemensamma drag i även tecken på parasympatisk överaktivitet, t ex tårflöde, patofysiologin bakom såväl migrän som cluster headache.
Under de senaste tjugo åren har debatten varit het om hu- ❙❙ Sensoriska nerver
ruvida primär huvudvärk har neurogena eller vaskulära orsa- De klassiska studierna av Ray och Wolff [3] visade att endast ker. Moderna molekylära och funktionella studier tyder emel- de stora cerebrala artärerna vid hjärnbasen liksom meningea- Läkartidningen ❙ Nr 39 ❙ 2001 ❙ Volym 98 intresset för kväveoxidens roll för den cerebrala cirkulatio-nen; de flesta cerebrovaskulära NO-syntas(NOS)positivanervfibrer är lokaliserade i de parasympatiska ganglierna.
Det trigeminala systemet är ett sensoriskt system som innerve-
rar kärl och dura mater via trigeminusnervens första gren, ner-
vus ophthalmicus. Cellkropparna är bipolära och utgör första-
gradsförbindelser med neuron i nucleus trigeminalis caudalis
(TNC) och dess förlängningar på C1/C2-nivån [10]. Trans-
mittorer i det trigeminala systemet är CGRP (calcitonin gene-
related peptide), substans P och neurokinin A. Dessutom in-
nehåller ett antal cellkroppar i det sensoriska systemet även
NOS, PACAP, dynorfin och galanin. Systemet är en vasodi-
latorisk bana som aktiveras via antidrom frisättning av CGRP
och är primärt involverad i de sensoriska funktionerna [9].
❙❙ Frisättning av neurotransmittorer
Med exakt kunskap om hur de sensoriska och autonoma ner-
verna är organiserade omkring de intrakraniella blodkärlen är
det möjligt att studera de förmodade effekterna vid primär hu-
vudvärk genom att analysera frisättningen av neurotransmit-
torer i kraniellt venöst avflöde.
Figur 1. En schematisk beskrivning av fenomenet »referred
pain«. Stimulering av intrakraniella blodkärl leder till att patien-
Stimulering av trigeminala ganglier ökar blodflödet
terna får smärtförnimmelser med olika lokalisation extrakrani-ellt [3]. Den enda kända smärtkänsliga innervationen av det kraniellakärlsystemet medieras genom central konvergens av afferen-ta smärtimpulser från trigeminala och övre cervikala nerver, la (durala) artärer och vener var känsliga för nociceptiva sti- vilket sker på andra gradens neuronnivå. Man har studerat vad muli (Figur 1). Intresset inriktades därför mot de intrakraniel- som händer i dessa banor när de aktiveras hos djur och visat la kärlens väggar som förmodad källa till smärta vid huvud- att de sensoriska nerverna inte ger kvarstående tonisk effekt värk. Vid de första selektiva vertebrala angiografistudierna på regionalt cerebralt blodflöde eller metabolism [11, 12].
klagade alla patienter över akut huvudvärk efter injektion av Stimulering av trigeminusganglier ökar också det intrakrani- kontrastmedel [4]. Vissa patienter beskrev också visuella fe- ella blodflödet [13]. Hos människa resulterar stimulering av nomen som påminde om auran vid klassisk migrän, och några trigeminusganglier i ökat kortikalt blodflöde bilateralt, något individer hade till och med associerade ansiktssymtom [5].
mer ipsilateralt än kontralateralt [14]. Patienter med trigemi- Även om alkohol och vasodilatorer, som nitroglycerin och nusneuralgi får vid behandling dessutom ökat perifert blod- histamin, hos friska personer kan inducera pulserande bilate- flöde i ansiktet på samma sida som stimuleringen.
ral huvudvärk, åtföljs de sällan av illamående eller foto- ochfonofobi. Hos patienter med migrän [6] eller cluster headache Migränattacker – CGRP stiger
[7] kan däremot migränliknande episoder provoceras. Detta Resultaten av stimulering av nervus trigeminus hos människa tyder på att sensoriska nerver skulle kunna återfinnas i de in- var anledningen till att vi beslöt oss för att undersöka nivåer av olika neuropeptider under anfall hos migränpatienter. Pa- Den första detaljerade studien om den cerebrala cirkulatio- tienterna bedömdes genom markörer för de sympatiska nens innervation hos människa inriktade sig på de klassiska (NPY), parasympatiska (VIP) och trigeminovaskulära autonoma transmittorerna noradrenalin och acetylkolin [8].
(CGRP och substans P) systemen. Inga förändringar kundeses i perifera plasmanivåer av peptider (vena fossa cubitalis) Det sympatiska nervsystemet har sitt ursprung i hypotalamiska
eller av NPY, VIP eller substans P i vena jugularis. En mar- neuron, passerar till ryggmärgens intermediolaterala nervba- kant ökning av CGRP sågs däremot under migränhuvudvärk nor och sammankopplas innan dess grenar passerar ut genom (Figur 2) [15]. Två patienter med associerade symtom, lik- de superiora cervikala ganglierna (C1 och C2). Här delar sig nande de som syns vid cluster headache (dvs nästäppa och ri- de symptiska nervtrådarna ånyo och bildar de nervfibrer som nit) hade dessutom ökade nivåer av VIP. Förändringarna i innerverar de intrakraniella blodkärlen. Systemet innehåller VIP-nivåer tyder på ett parasympatiskt styrt förlopp. Det de konstriktoriska transmittorerna noradrenalin, neuropeptid fanns inga skillnader i plasmanivåer vad gällde substans P, Y (NPY) och troligen även adenosintrifosfat (ATP) [9].
VIP eller NPY hos migränpatienter med eller utan aura, emel-lertid fann vi alltså kraftigt ökade nivåer av CGRP hos mi- Det parasympatiska nervsystemet som medierar vasodilatatio-
nen härrör från cellkroppar i nucleus salivatorius superior Vi antog att den selektiva frisättningen av CGRP kunde (SSN) som passerar ut från hjärnstammen i facialisnerven bero på att cerebral cirkulation företrädesvis innerveras från (VII:e hjärnnerven) och har synapser i gangliae sphenopala- trigeminusganglier [16]. Dessa observationer har bekräftats i tinum och oticum. Hos vissa arter har man dessutom funnit andra kliniska studier [17, 18]. CGRP-nivåerna går dessutom parasympatiska mikroganglier i arteria carotis internas vägg.
ner till normalvärden efter behandling med sumatriptan, när Detta system använder den klassiska neurotransmittorn ace- framgångsrik kupering av huvudvärken sker (Figur 2) [18].
tylkolin [8]. Dessutom återfinns ett flertal vasoaktiva neuro-peptider som VIP (vasoaktiv intestinal peptid), PHI (peptid Cluster headache – CGRP och VIP stiger
histidin isoleucin), PACAP (pituitär adenylatcyklasakti- Cluster headache förefaller vara idealiskt att studera eftersom verande peptid) och helospektin. Upptäckten att neuron an- det är ett väldefinierat, avgränsat klinisk tillstånd. Sålunda un- vänder kväveoxid (NO) som transmittor har i hög grad ökat dersöktes patienter med episodisk cluster headache som upp- Läkartidningen ❙ Nr 39 ❙ 2001 ❙ Volym 98 Klinik och vetenskap
Figur 2. I samband med akuta migränanfall får patienterna fri-
Figur 3. I samband med akuta attacker av cluster headache får
sättning av CGRP, men inte av VIP eller substans P. Efter be- patienterna frisättning av såväl CGRP som VIP i vena jugularis handling med sumatriptan normaliseras CGRP-nivån samtidigt externa, medan substans P-nivåerna inte förändras. Behandling som patienten blir smärtfri [15, 18]. med sumatriptan eller inhalation med syrgas gjorde patienternasmärtfria samtidigt som peptidnivåerna normaliserades [19]. fyllde IHS (International Headache Society) kriterier under nit och uppträdde ofta med samtidig ipsilateral ansiktsrodnad.
spontana huvudvärksattacker samtidigt som den kraniella fri- Konventionell terapi med bland annat karbamazepin och bak- sättningen av neuropeptider bestämdes [19]. Under attacker- lofen, och tre explorationer av den posteriora loben hade inte na steg nivåerna av CGRP och VIP markant, medan inga för- givit någon beständig lindring. Lokal stimulering av en smärt- ändringar av NPY eller substans P kunde ses (Figur 3). Be- sam triggerpunkt ledde ipsilateralt till både smärta och rod- handling med syrgas eller sumatriptan subkutant sänkte nad. En markant ökning (119 procent) av CGRP-nivåer sågs CGRP-nivåerna till det normala samtidigt som smärtan för- ipsilateralt i vena jugularis under flush medan ingen föränd- svann, medan opiatadministrering inte påverkade peptidnivå- ring iakttogs av koncentrationerna av substans P, NPY eller VIP. Denna förändring sågs även i venöst blod från fossa cu- Dessa data visar att såväl det trigeminovaskulära som det bitalis, men i mindre utsträckning. Sålunda föreföll CGRP fri- kraniella parasympatiska systemet aktiveras vid akuta cluster sättas från en kraniell källa och var förknippat med unilateral headache-attacker. Speciellt anmärkningsvärt var att alla pa- tienter frisatte VIP. Det överensstämmer med att faciala sym-tom ingår i den välkända symtomatologin för sjukdomen. När Kronisk paroxysmal hemikrani – CGRP och VIP stiger
antingen syrgas eller sumatriptan kuperade attackerna av- Kronisk paroxysmal hemikrani (CPH) är ett relativt sällsynt bröts samtidigt aktiviteten i det trigeminovaskulära systemet syndrom med frekventa (5–30 stycken/dygn), kortvariga (2–45 minuter långa) attacker av unilateral smärta, vanligen Resultaten överensstämmer med dem från andra undersö- med orbital, supraorbital eller temporal lokalisation. Smärtan kare [7] som visat att CGRP frisätts vid nitroglycerinframkal- är associerad med typiska autonoma symtom, som konjunk- lade attacker av cluster headache. CGRP i plasma från vena tival injektion, tårflöde, nästäppa, rinit, ptos eller ögonlocks- jugularis ipsilateralt till smärtsidan visades öka under aktiv ödem. I ett sådant fall (37-årig kvinna) observerade vi att sjukdom och ökade ytterligare vid maximum av den provoce- CGRP-nivåerna steg till 123 pmol/l under en smärtattack för rade attacken. CGRP-nivåerna mellan skoven var däremot att sjunka till 41 pmol/l vid behandling med indometacin [22].
normala hos patienterna. Förändringar av substans P-nivåer Motsvarande VIP-nivåer var 32 pmol/l respektive 7 pmol/l.
Fallbeskrivningen och samlade data visar att CPH-attackerkaraktäriseras av aktivitet i såväl sensoriska som parasympa- Trigeminusneuralgi – CGRP och substans P stiger
I en studie av trigeminusneuralgi [20] sågs ingen skillnadmellan vilonivåer av neuropeptider hos patienter under anes- ❙❙ Centrala mekanismer
tesi och i en kontrollgrupp. Stimulering av trigeminusgangli- När väl den trigeminala vaskulära reflexen initierats genom er under termokoagulation gav en markant ökning i CGRP- antidrom frisättning av CGRP, aktiveras troligen den centra- och substans P-nivåer och kunde visas ha ett samband med la delen av denna nervbana, nucleus trigeminalis caudalis unilateral ansiktsrodnad. När stimuleringen upphörde norma- (TNC) och/eller dess reciproka delar vid C1- och C2-nivåer- na (Figur 4). Direkt stimulering av antingen övre sagittala si- Vasoaktiva substanser kan ge upphov inte bara till huvud- nus eller trigeminalgangliet leder till aktivering av nervceller värk, utan också till neuronalt medierad ansiktsrodnad i detta område. Detta kan dock vara ett karaktäristiskt tecken (flush). Detta stöds genom en fallbeskrivning av en patient även vid andra former av primär huvudvärk. Vid denna typ av med instabilt trigeminussystem. Patienten (kvinna, 48 år) störningar återstår åtminstone två frågeställningar att lösa: hade under 17 år lidit av en svårbehandlad vänstersidig an- 1. Hur initieras reflexen? Studier av den funktionella rollen siktssmärta [21]. Smärtan uppträdde dagligen i fem sekunder av trigeminovaskulära systemet avslöjade tidigt att dener- långa spasmer, maximalt varannan till var tredje minut, och vation inte förändrade regionalt cerebralt blodflöde eller begränsades till vänstra övre delen av ansiktet inklusive tän- glukosomsättningen i hjärnan, cerebrovaskulära svar på der i överkäken. Smärtan var associerad med vänstersidig ri- koldioxid eller autoregulationen. Istället fann vi att lokalt Läkartidningen ❙ Nr 39 ❙ 2001 ❙ Volym 98 Figur 4. Tidigt i förloppet av migrän eller cluster headache akti-
veras de sensoriska nerverna i hjärnans blodkärl och en anti-
drom frisättning av CGRP sker. Nerverna härrör från den första
delningen av trigeminala gangliet (TG). Eftersom nerverna är bi-
polära projiceras de också till nucleus trigeminalis caudalis
(TNC). Från detta område överförs sedan en signal till hjärnan.
inducerad vasokonstriktion, som utlöstes med ett flertalagens, snabbt motreglerades av de sensoriska nervernasom genom frisättning av CGRP kunde normalisera cere-brovaskulär tonus [11, 12]. Nuvarande hypotes är att enspridande våg av kontraktion sker över hjärnan, och attdenna kärlkonstriktion motregleras genom antidrom fri-sättning av CGRP från de sensoriska nerverna. Kliniskt Figur 5. PET-skanningbilder av cerebrum (överst) och hjärnstam
observerar vi detta som en ökad frisättning av CGRP i kra- (nederst) i samband med akuta attacker av migrän hos nio pati- enter. I cerebrum sker aktivering av bl a cortex cinguli och asso- 2. Vilken roll spelar hjärnstammen? Introduktionen av tripta- ciationsområden för syn och hörsel. Dessa områden får norma-liserat flöde efter behandling med sumatriptan. I hjärnstammen ner har inneburit ett stort genombrott vid behandling av mi- sker aktivering av områden lokaliserade nära PAG. Flödesför- grän och fokuserat vilken roll 5-HT1B/1D-agonister spelar ändringen kvarstår efter sumatriptanbehandling. (Med författa- vid akut behandling av migrän och cluster headache. Des- sa läkemedel utövar troligen sin effekt genom vasokons-triktion (för att begränsa för hög distension i circulus arte-riosus cerebri) via 5-HT1B-receptorer. Presynaptisk inhibi- använde radioaktivt märkta substanser i transversella snitt av tion av CGRP-frisättning antas kunna ske via 5-HT1B- och hjärnstammen och i C1- och C2-regionen i halsryggraden.
5-HT1D-receptorer [18]. Genom introduktion av zolmitrip- Bindningen var starkt heterogen med högst täthet i nucleus tan kunde en ny infallsvinkel undersökas. Frisättning av tractus solitarius i hjärnstammen och i de dorsala hornen av CGRP och VIP stimulerades och studerades hos anestese- C1 och C2. Experimentella studier bekräftade att de radioak- rade katter [23]. Peptiderna användes som markörer för ak- tivt märkta substanserna varken band till 5-HT1A- eller 5- tivering av V:e (trigeminus) respektive VII:e (facialis) HT1F-receptorer och gav därigenom övertygande bevis för att hjärnnerven. Efter stimulering av trigeminusgangliet öka- 5-HT1B/1D-receptorer är lokaliserade i avgränsade kärnor cen- de koncentrationen av CGRP och VIP signifikant. Koncen- tralt i det trigeminala systemet som troligen aktiveras under trationerna av NPY och betaendorfin förblev oförändrade, migränanfallet, samt att dessa receptorer verkligen är åtkom- vilket tyder på att frisättning av peptider kunde förknippas liga för triptanerna vid systemisk administration [25].
specifikt med trigeminovaskulär aktivering. Efter intrave-nös administrering av zolmitriptan återgick koncentratio- Sambandet med kalciumkanaler
nerna av CGRP och VIP till nästan normala nivåer.
Nya undersökningar antyder att defekter (mutationer) i kalci-umkanaler sannolikt kan vara den molekylära grunden för Dessa resultat antyder att zolmitriptan, liksom andra uppkomst av huvudvärk [26]. Särskilt de spänningsberoende 5-HT1B/1D-agonister, utövar sin effekt på presynaptiska recep- kalciumkanalerna av P/Q-typ har utpekats. Dessa är speciellt torer vid trigeminala afferenter och inhiberar frisättningen av frekventa i cerebellum, cerebrala cortex, talamus, hypotala- CGRP. Blockeringen av frisättningen av VIP kan emellertid mus och övre hjärnstammen. Spänningsberoende kalciumka- inte förklaras genom en perifer effekt av triptanerna utan an- naler, där stängning och öppning kontrolleras av förändring- tyder att substanserna skulle kunna utöva sin effekt i hjärn- ar i den elektriska spänningen över membranet, medierar stammen genom att blockera reflexaktivering av den VII:e transporten av kalcium in i nervcellen. Dessa kanaler är av ut- omordenligt stor betydelse eftersom gradienten mellan intra- Autoradiologiska studier med radioaktivt märkta triptaner och extracellulärt kalcium kontrollerar frisättning av neuro- har bekräftat existensen av 5-HT1B/1D-receptorer i hjärnstams- transmittorer, neuronal excitation och många andra neurona- kärnor som är involverade i nociceptiv bearbetning [24]. Spe- cifika kemiska bindningar undersöktes in vitro genom att man Eftersom genetisk analys har visat ett troligt samband till Läkartidningen ❙ Nr 39 ❙ 2001 ❙ Volym 98 Läkartidningen ❙ Nr 39 ❙ 2001 ❙ Volym 98 Figur 6. Den utlösande »migrängeneratorn« är hypotetiskt loka-
liserad i hjärnstammen i anslutning till PAG (periaqueductal
grey), raphe och locus caeruleus kärnområden. Man antar att då
dessa områden är aktiverade kan de även ha förbindelse till ce-
rebrala blodkärl.
Figur 7. PET-skanning av hjärnan hos patienter med cluster
headache. Vid den övre pilen syns aktivering av cortex cinguli,
vid den nedre aktivering av posterior hypotalamus. (Med förfat-
tarens tillstånd [33].)
kromosom 19 och CACNA1A-genen vid familjär hemiple- poperfusion kunde påvisas, troligen beroende på att patienter- gisk migrän, har man nu som hypotes att denna sällsynta sjuk- na studerades sent i attackförloppet. Som regel är hypoperfu- dom är del av ett större migränspektrum och att detta eventu- sionen ipsilateral till huvudvärken och kontralateral till aura- ellt gäller även de vanliga formerna av migrän.
symtomen. Två oförklarade patientfall av bilaterala flödes-förändringar har dokumenterats. Observationer har nu rap- En länk till den cerebrala cirkulationen
porterats från en patient som av en tillfällighet drabbades av Ett tänkbart sätt att sammanlänka de tidigt observerade för- en migränattack medan en serie blodflödesmätningar genom- ändringarna i intrakraniell cirkulation till en hereditär faktor fördes med PET [29]. Huvudvärken var associerad med bila- är att nervceller med genetiskt reducerat antal kalciumkana- teral hypoperfusion som startade i occipitalloberna och ler sannolikt är lättare att aktivera (beroende på förändrad spreds anteriort in i temporal- och parietalloberna och gav ett membranpotential) och att detta resulterar i excitation av otvetydigt bevis på att »spreading hypoperfusion« kan upp- PAG (periaqueductal grey), nucleus raphe eller neuron i locus träda i samband med en spontan migränattack.
caeruleus i situationer då dessa strukturer är exponerade för Många forskningsgrupper har i djurexperiment observerat att hypoperfusion sprider sig över den kortikala ytan med en Bevis för att hjärnstamskärnor var involverade vid migrän relativt konstant hastighet, med undantag av cerebellum, ba- kom först från Weiller och medarbetare, vilka studerade aku- sala ganglier och talamus, och slutligen omfattas blodflödet i ta unilaterala migränattacker med positronemissionstomo- de fyra viktigaste cerebrala artärerna. Förutsatt att serotoner- grafi (PET) [27]. Under attackerna observerades ökat blod- ga afferenta neuron från kärnor i mediana och dorsala raphe flöde i de cerebrala hemisfärerna, i cortex cinguli, i hörsel- försörjer de små blodkärlen i hjärnan, förefaller det möjligt att och synassociations-cortex samt i vissa hjärnstamsregioner.
de förändringar som observerats i kortikala blodflödet medi- Endast hjärnstamsaktiveringen kvarstod emellertid efter in- erats neuronalt från dessa kärnor [30, 31].
jektion med sumatriptan, vilken totalt lindrade såväl huvud- En trolig förklaring till förändringarna i blodflödet är att de värk som fono- och fotofobi. Dessa fynd understödjer hypo- är resultatet av »spreading depression«, en övergående mar- tesen att patogenesen vid migrän är relaterad till obalans i ak- kant reduktion av den elektriska aktiviteten i den grå substan- tiveringen av de hjärnstamskärnor som reglerar nociception sen som observerats i djurstudier, vilken sprider sig stegvis och vaskulär kontroll och till och med har ett samband med över den kortikala ytan. Spridningstakten är i överensstäm- associerade symtom, som t ex emesis. Exakt vilka neuron melse med symtomlokalisationen under en migränattack med som är involverade är inte känt eftersom PET-metoden inte aura och är associerad med minskningar i cerebralt blodflöde har förmåga att visualisera dessa (Figur 5).
[32]. »Spreading depression« kan sprida sig över corpus cal- Trots att man vet att minskningar i regionalt blodflöde losum till motsvarande områden i den andra hjärnhalvan hos uppträder i samband med migränhuvudvärk, har förändring- djur och transkallosal spridning skulle kunna förklara den bi- arna inte exakt kunnat beskrivas. Olesen och kollegor [28] ob- laterala distribution som kan observeras vid huvudvärkens serverade ett mönster av lokaliserad minskning av blodflödet som föreföll sprida sig över hela cerebrala cortex hos patien- En modern PET-studie vid cluster headache har visat att ter med migränattacker. Detta mönster av »spreading olige- förändringar i blodflödet till en del är en effekt som primärt mia« eller »spreading hypoperfusion« har endast setts hos pa- inte genereras av smärtan [33]. I denna studie aktiverades cor- tienter med migränhuvudvärk med aura (Figur 6). Områden tex cinguli anteriort som en del av affektivt svar, en förväntad med hypoperfusion har tomografiskt visats hos patienter med effekt. Aktivering sågs också av frontala cortex, insulae och spontan migränhuvudvärk genom användning av intravenösa ventroposteriora talamus kontralateralt till smärtan. Det enda eller inhalerade spårämnen. Ingen ytterligare spridning av hy- aktiverade område som är specifikt för cluster headache är Läkartidningen ❙ Nr 39 ❙ 2001 ❙ Volym 98 Klinik och vetenskap
ria carotis inte specifikt kan relateras till cluster headache,utan är en trigeminovaskulär autonom reflex. Flödesföränd-ringar är bieffekter vid trigeminusaktivering och utgör därföringen del i uppkomsten av cluster headache.
❙❙ Antimigränverkan av 5-HT1B/1D-receptoragonister
Humphrey och medarbetare insåg för cirka 20 år sedan beho-
vet av specifik behandling av migrän. Detta ledde till utveck-
lingen av en ny klass av ämnen, så kallade triptaner, som har
sin huvudsakliga verkan på kraniella 5HT1B/1D-receptorer.
Dessa substanser visade sig vara mycket specifika för be-
handling av primära huvudvärkssjukdomar.
En fråga som väckt mycket intresse är ifall man kan sepa- rera 5-HT1B- och 5-HT1D-receptorerna. Det var först genomtillkomsten av specifika antikroppar riktade mot dessa recep-torer som en sådan uppdelning kunde ske. Triptanerna visadesig mycket tidigt ge vasokonstriktion av intrakraniella blod-kärl, men med moderna farmakologiska redskap och immu-nohistokemi kunde man visa att det endast var 5-HT1B-recep-torn som uttryckte sig i de glatta muskelcellerna av humanacerebrala [35] och meningeala artärer [36, 37]. Med immuno-cytokemi kunde man påvisa att 5-HT1D-receptorn fanns ut-tryckt i de sensoriska nerverna, något mer än 5-HT1B-recep- Figur 8. Neurobiologiska faktorer som kan förklara uppkomsten
torn. Såväl i trigeminusnerven, i trigeminusgangliet som i tri- av migrän och cluster headache. Smärtafferenter från trigemi- geminuskärnan i hjärnstammen har man visat dess förekomst novaskulära systemet (nervus ophthalmicus) får signaler frånkraniella blodkärl och dura mater. Via synapser i nucleus trige- [37]. Genom nyare histokemiska studier har vi kunnat visa att minalis caudalis (TNC) projiceras signaler till talamus (ventro- flera av de sensoriska signalsubstanserna, bland annat CGRP, posteriort) och leder till aktivering av kortikala områden, såsom samlokaliserar med såväl 5-HT1B- som 5-HT1D-receptorer i de frontala cortex, insulae och cortex cinguli, med smärta som sensoriska nerverna. Det är således troligt att: följd. Det uppstår en reflexaktivering i det parasympatiska utflö- 1. intrakraniella blodkärl vidgas något under migränattacker- det via den VII:e hjärnnerven (facialis), huvudsakligen via gang-lion sphenopalatinum (SPG) och oticum (OT), som fungerar na och konstringeras tillbaka till normal diameter av trip- som en positiv feed back och dilaterar blodkärlen ytterligare. Denna autonoma aktivering leder till tårflöde, rödögdhet och 2. genom stimulering av främst 5-HT1D-receptorer kan trip- tanerna inhibera frisättningen av vasoaktiva peptider frånde perivaskulära nervterminalerna och således avbryta denonda cirkel som äger rum, och på CNS-nivå kan stimule- den grå substansen i hypotalamus ipsilateralt [33]. Detta om- ring av 5-HT1D-receptorer avbryta smärtsignalerna i trige- råde är viktigt för kontroll av neuronens dygnsrytm och kan därför förknippas med den neurohormonella obalans som kanses vid cluster headache.
5-HT1B/1D-receptorerna är således väl placerade i det trigem- Detta aktualiserar möjligheten att patofysiologin vid clus- inovaskulära systemet och kan verka på flera nivåer för att av- ter headache helt eller delvis genereras i centrala nervsyste- bryta smärtan i samband med attacker av såväl migrän som met. Det egendomligaste draget vid denna sjukdom är dess episodiska natur. Huvudvärksattackerna startar och slutarsom om de hade varit tidsinställda, enligt ett slags dygnsrytm.
Dessutom föreligger de märkliga cyklerna av anfall som upp- träder t ex varje halvår, år, eller ibland till och med vartannat 3. Ray BS, Wolff HG. Experimental studies on headaches, pain sensi- år, en av de mest fascinerande cykliska processerna i human- tive structures of the head and their significance in headaches. Arch biologin. Dessa processer tyder på att åtminstone den supra- kiasmatiska regionen är involverad. Vid utredning av dessa 7. Fanciullacci M, Alessandri M, Figini M, Geppetti P, Michelacci S.
Increases in plasma calcitonin gene-related peptide from extracere- neurobiologiska strukturer kommer man i framtiden förstå bral circulation during nitroglycerin-induced cluster attack. Pain mer om den humana biologiska klockan.
Denna PET-studie av akuta attacker med cluster headache 11. McCulloch J, Uddman R, Kingman TA, Edvinsson L. Calcitonin visade en unilateral aktivering av den grå substansen i hypo- gene-related peptide. Functional role in cerebrovascular regulation.
talamus (Figur 7), ipsilateralt till huvudvärken, som endast Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:5731-5.
skedde under smärtattackerna [33]. Det är därför sannolikt att 15. Goadsby PJ, Edvinsson L , Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of human during migraine headache.
den utlösande processen uppstår i diencephalon. Migrän och cluster headache uppvisar stora likheter i smärtuttryck, men 17. Gallai V, Sarchielli P, Floridi A, Franceschini M, Codini M, Glioti den underliggande orsaken skiljer tillstånden åt. Det är med G, et al. Vasoactive peptide levels in the plasma of young migraine all sannolikhet det centrala nervsystemet som startar och vid- patients with and without aura assessed both interictally and ictally.
makthåller den process som karaktäriserar många primära hu- vudvärkssyndrom. Däremot visade PET vid capsaicininduce- 18. Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and mi- rad smärta [34] att ingen hypotalamisk aktivering förelåg, graine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptidechanges seen in humans and cats. Ann Neurol 1993;33:48-56.
trots att svår smärta induceras av capsaicin. Denna studie vi- 19. Goadsby PJ, Edvinsson L. Human in vivo evidence for trigemino- sade att flödesförändringar förelåg i ett område motsvarande vascular activation in cluster headache. Neuropeptide changes and sinus cavernosus och arteria carotis interna på samma sätt effects of acute attacks therapies. Brain 1994;117:427-34.
som vid cluster headache. Det tyder på att aktivering av arte- 20. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Release of vasoactive peptides Läkartidningen ❙ Nr 39 ❙ 2001 ❙ Volym 98 in the extracerebral circulation of humans and the cat during activa-tion of the trigeminovascular system. Ann Neurol 1988;23:193-6.
21. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Cutaneous sensory stimulation leading to facial flushing and release of calcitonin gene-related pep-tide. Cephalalgia 1992;12:53-6 22. Goadsby PJ, Edvinsson L. Neuropeptide changes in a case of chron- ic paroxysmal hemicrania: evidence for trigemino-parasympatheticactivation. Cephalalgia 1996;16:448-50.
23. Goadsby PJ, Edvinsson L. Peripheral and central trigeminovascular activation in cat is blocked by the serotonin (HT)-ID receptor ago-nist 311C90. Headache 1994;34:394-9.
26. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouve MN, Ferrari M, Frants R. Fa- milial hemiplegic migraine and episodic ataxia type 2 are casued bymutation in the ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996;87:543-52.
27. Weiller C, May A, Limmroth V, Jüptner M, Kaube H, Schayak RV, et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks.
Nat Med 1995;1:658-60.
28. Olesen J, Friberg L, Skyhöj Olsen T. Timing and topography of ce- rebral blood flow, aura and headache during migraine attacks. AnnNeurol 1990;28:791-8.
29. Woods RP, Iacoboni M, Mazziotta JC. Bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spontaneous migraine headache. N Eng Med1994;31:1689-92.
33. May A, Bahra A, Büchel C, Frackowiak RSJ, Goadsby PJ. Hypotha- lamic activation in cluster headache attacks. Lancet 1998;351:275-8.
34. May A, Kaube H, Buchel C, Eichten C, Rijntjes M, Juptner M, et al.
Experimental cranial pain elicited by capsaicin: a PET study. Pain1998;74:61-6.
35. Nilsson T, Longmore J, Shaw D, Jansen-Olesen I, Edvinsson L. Con- tractile 5-HT1B receptors in human cerebral arteries. Pharmacologi-cal characterization and localisation with immunocytochemistry. BrJ Pharmacol 1999;128:1133-40.
37. Longmore J, Shaw D, Smith D, Hopkins R, McAllister G, Pickard JD, et al. Differential distribution of 5-HT1B and 5-HT1D immuno-reactivity within the human trigemino-cerebrovascular system: im-plications for the discovery of new antimigraine drugs. Cephalalgia1997;17:833-42.
är artikeln kompletterad med fullständig referenslista.
Both neurogenic and vascular causesof primary headache Lars Edvinsson
Läkartidningen 2001; 98 4176-83
The cerebral circulation is innervated by sympa-thetic, parasympathetic and sensory nerves whichstore a number of neurotransmitters. The signifi-cance of these for primary headache has been eva-luated. A clear association between head pain andthe release of calcitonin gene-related peptide(CGRP) was demonstrated. In cluster headache andin chronic paroxysmal hemicrania, there was addi-tionally a release of vasoactive intestinal peptide(VIP) in association with facial symptoms (nasalcongestion, rhinorrhea). Upon treatment with su-matriptan, head pain subsided and neuropeptiderelease normalized. These data show the involve-ment of sensory and parasympathetic mechanismsin the pathophysiology of primary headache.
Correspondence: Lars Edvinsson, Dept of Medicine, Univer-sitetssjukhuset i Lund, SE-221 85 Lund, Sweden (lars.edvins-son@med.lu.se) Läkartidningen ❙ Nr 39 ❙ 2001 ❙ Volym 98

Source: http://www.migransallskapet.se/upload/fil_2.pdf