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10094050 SAMCA-span. 0806.10 79
(10094055 SAMCA-engl. 0806.10 79)
Efectos pulmonaresComo sucede con otros interferones alfa, durante el tratamiento con Pegasys®
Pegasys, en monoterapia o asociado a ribavirina, también se han des- crito síntomas respiratorios, como disnea, infiltrados pulmonares,neumonía y neumonitis (en ocasiones mortal). En presencia de infil- trados pulmonares o insuficiencia respiratoria persistentes o inexpli-cados, debe suspenderse el tratamiento con Pegasys.
Efectos hepáticosDebe suspenderse el tratamiento con Pegasys, solo o en combinación DESCRIPCIÓN
con ribavirina, en los pacientes que presenten signos de descompensa- Grupo farmacoterapéutico
Inmunoestimulante/Citocina código ATC: L03A B11 VHC: Igual que sucede con otros interferones alfa, en los pacientestratados con Pegasys o Pegasys/ribavirina se han descrito elevaciones Forma farmacéutica
de los valores basales de ALT, incluso en aquellos con respuesta viroló- Pegasys se presenta en viales y jeringas precargadas estériles para gica al tratamiento. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de Pegasys, o si se acompañara de un – Pegasys en jeringas precargadas de 180 mcg: cada jeringa de un aumento de la bilirrubina, debe suspenderse por completo el trata- solo uso contiene 0,5 ml de solución con 180 mcg de peginterferón miento (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración).
VHB: A diferencia de la infección por el VHC, las agudizaciones de la – Pegasys en jeringas precargadas de 135 mcg: cada jeringa de un enfermedad durante el tratamiento no son inusuales, y se caracterizan solo uso contiene 0,5 ml de solución con 135 mcg de peginterferón por aumentos transitorios y potencialmente significativos de la ALT sérica. Durante los estudios clínicos con Pegasys en la infección por – Pegasys en viales monodosis: cada vial contiene 1,0 ml de solución el VHB, las exacerbaciones de las transaminasas se acompañaron de cambios leves en otros valores de la función hepática sin indicios de – Pegasys en viales monodosis: cada vial contiene 1,0 ml de solución descompensación hepática. En aproximadamente la mitad de los casos de exacerbación más de 10 veces por encima del límite superior de la Vía de administración
normalidad, se redujo o suspendió la administración de Pegasys hasta que los aumentos de las transaminasas remitieron, mientras que en Declaración de esterilidad/radiactividad
el resto de los casos se mantuvo sin cambios el tratamiento. En todos los casos se recomendaron controles más frecuentes de la función hepá-tica.
Composición cualitativa y cuantitativa
Principio activo: Peginterferón alfa-2a.
Los pacientes coinfectados con cirrosis en un estadio avanzado que reci- ban a la vez TARGA pueden estar expuestos a un mayor riesgo de des- Cloruro sódico, polisorbato 80, alcohol bencílico, acetato sódico, agua compensación hepática y de muerte si se los trata con ribavirina en combinación con interferones alfa, como Pegasys. Durante el trata- DATOS CLÍNICOS
miento, se ha de extremar el seguimiento de los pacientes coinfectados, Indicaciones terapéuticas
evaluando periódicamente el estado clínico y la función hepática, y se Hepatitis crónica B: Pegasys está indicado para el tratamiento de
retirará la medicación inmediatamente en caso de descompensación la hepatitis crónica B tanto HBeAg-positiva como HBeAg-negativa, (7 o más puntos en la clasificación de Child-Pugh).
en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía com- Efectos sobre la capacidad para conducir
pensada e indicios de replicación vírica e inflamación hepática.
y utilizar máquinas
Hepatitis crónica C: Pegasys, solo o en combinación con Copegus
Si el paciente presenta mareo, confusión, somnolencia o fatiga, debe (ribavirina), está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C advertírsele de la conveniencia de no conducir vehículos o utilizar en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía com- Pruebas analíticas
Posología y forma de administración
Antes de iniciar el tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con Hepatitis crónica B
ribavirina, se recomienda solicitar un análisis hematológico y bioquí- La dosis recomendada de Pegasys en la hepatitis crónica B tanto mico de sangre para todos los pacientes. Después de comenzado el tra- HBeAg-positiva como HBeAg-negativa es de 180 mcg una vez por tamiento, los análisis hematológicos deben repetirse en las semanas 2 semana, en administración subcutánea en el abdomen o un muslo.
y 4, y las pruebas bioquímicas en la semana 4. Los análisis especiales La duración recomendada del tratamiento es de 48 semanas.
se efectuarán de forma periódica mientras dure el tratamiento.
Hepatitis crónica C
Los criterios de inclusión aplicados en los estudios clínicos con Pegasys, La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con Copegus solo o en combinación con ribavirina, pueden considerarse en líneas (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, administrado por vía generales como valores aceptables para iniciar el tratamiento con subcutánea en el abdomen o en el muslo. Copegus debe tomarse con ali- mentos. La duración recomendada de la monoterapia con Pegasys es de 48 semanas. La dosis diaria de Copegus en combinación con Pegasys y • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mm3 la duración de esta biterapia se ajustarán de acuerdo con el genotipo • TSH y T4 dentro de los límites normales o función tiroidea bien con- • Coinfección por el VIH y el VHC: CD4+ ≥ 200/µl o CD4+ ≥100/µl– Tabla 1. Dosis recomendadas
< 200/µl y ARN del VIH-1 < 5.000 copias/ml, utilizando la prueba Genotipo
Dosis Dosis
Duración
Amplicor HIV-1 Monitor (versión 1.5).
de Pegasys
de Copegus
Interacción con otros medicamentos
y otras formas de interacción
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre Pegasys y Copegus (ribavirina) en los estudios clínicos en marcha de la infección por el VHC en los que Pegasys se asocia a la ribavirina. De igual modo, * En general pacientes infectados con genotipo 4 son considerados difí- la lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de ciles de tratar y estudios de data limitados (N = 49) son compatibles Pegasys en los estudios clínicos de la infección por el VHB en los que se con la posología tal como genotipo 1.
utilizó Pegasys en combinación con lamivudina.
En sujetos sanos de sexo masculino, el tratamiento con Pegasys en una Coinfección por el VIH y el VHC
dosis de 180 mcg una vez por semana durante 4 semanas no afectaba a La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con 800 mg la farmacocinética de la tolbutamida (CYP 2C9), la mefenitoína (CYP de Copegus (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, admi- 2C19), la debrisoquina (CYP 2D6) y la dapsona (CYP 3A4). Pegasys nistrada por vía subcutánea durante 48 semanas, con independencia inhibe ligeramente el citocromo P450-1A2, puesto que se observó un del genotipo. No se ha estudiado la segu- curva de concentraciones plasmáticas) de la teofilina en el mismo estudio. Efectos 800 mg diarios o durante un periodo infe- miento con interferones alfa normales.
Se ha puesto de manifiesto que los inter- oxidativo disminuyendo la actividad enzi- como una reducción de la carga vírica de 2 log o una concentración mática del sistema citocromo P450 en los microsomas hepáticos. En los indetectable de ARN del virus de la hepatitis C (VHC), anticipa una pacientes tratados simultáneamente con teofilina y Pegasys o Pegasys/ ribavirina, deben determinarse periódicamente las concentracionesséricas de teofilina para poder efectuar los ajustes necesarios de la dosis Tabla 2. Valor pronóstico de una respuesta virológica
en la semana 12 con la pauta posológica
En un estudio farmacocinético con 24 pacientes infectados por el VHC recomendada para la combinación de Pegasys
que recibieron simultáneamente tratamiento de mantenimiento con y Copegus en pacientes infectados por el VHC
metadona (mediana: 95 mg; intervalo: 30 mg–150 mg), el tratamiento Genotipo
Negativo
Positivo
con Pegasys (180 mcg por vía subcutánea, una vez a la semana durante4 semanas) se asoció con un aumento de la concentración basal media de metadona del 10–15%. Se desconoce la importancia clínica de este hecho; sin embargo, se debería vigilar la aparición de signos o síntomas de toxicidad por metadona en los pacientes.
No se observaron indicios de interacción farmacológica en 47 pacientes coinfectados por el VIH y el VHC que participaron en un subestudio farmacocinético de 12 semanas para examinar el efecto de la ribavi-rina sobre la fosforilación intracelular de algunos inhibidores nucleo- sídicos de la transcriptasa inversa (lamivudina, zidovudina y estavu- dina). La exposición plasmática a la ribavirina no pareció afectada El valor pronóstico negativo de una respuesta sostenida en los pacien- por la administración concomitante de inhibidores nucleosídicos de la tes tratados con Pegasys en monoterapia era del 98%. En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con Pegasys en monoterapia No se recomienda coadministrar ribavirina y didanosina. La exposi- o en combinación con Copegus se han observado valores pronóstico ción a la didanosina o a su metabolito activo (didesoxiadenosina 5′-tri- negativos similares (100% o 98%, respectivamente). En los pacientes fosfato) aumenta cuando la didanosina se administra junto con ribavi- coinfectados por el VIH y el VHC que recibieron la biterapia se han rina. Con el uso de ribavirina se han notificado casos de insuficiencia registrado valores pronóstico positivos del 45% en el caso del genotipo hepática mortal, así como de neuropatía periférica, pancreatitis y lacto- 1 y del 70% con los genotipos 2 o 3.
acidosis/hiperlactatemia sintomática.
Uso en poblaciones especiales
Pautas posológicas especiales
Embarazo
Modificación de la dosis de Pegasys Pegasys no debe administrarse a mujeres embarazadas. No se han estu- Reacciones adversas generales: En presencia de reacciones adversas diado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad femenina. Igual que (clínicas o analíticas) de intensidad moderada o grave, en la mayor sucede con otros interferones alfa, tras la administración de peginter- parte de los casos basta con reducir la dosis inicial a 135 mcg. En oca- ferón alfa-2a a monas se ha descrito una prolongación del ciclo mens- siones, no obstante, puede ser necesario reducir la dosis a 90 mcg trual acompañada de descenso y retraso de las concentraciones máxi- ó 45 mcg. Una vez haya cedido el efecto secundario (v. apartados 2.4 mas de 17β-estradiol y progesterona. El ritmo menstrual se normalizó Advertencias y precauciones especiales de empleo y 2.6 Reacciones adversas), puede considerarse la posibilidad de volver a aumentar la No se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad mascu- lina. No obstante, el tratamiento con interferón alfa-2a no afectó a la Efectos hematológicos: Se recomienda reducir la dosis si la cifra abso- fecundidad de los macacos de la India machos (Macaca mulatta) trata- luta de neutrófilos no alcanza los 750 neutrófilos/mm3. En los pacien- dos durante 5 meses con dosis de hasta 25 ×106 UI/kg/día. No obstante, tes con cifras inferiores a 500/mm3, el tratamiento con Pegasys debe y al igual que sucede con otros interferones alfa, debe recomendarse a suspenderse hasta que las cifras de neutrófilos se recuperen por las mujeres en edad de procrear que sigan un método anticonceptivo encima de los 1.000/mm3, momento éste en el que puede reiniciarse eficaz mientras dure el tratamiento con Pegasys.
con 90 mcg de Pegasys. Deben realizarse recuentos periódicos de losneutrófilos.
Si el recuento plaquetario es inferior a 50.000 /mm3, es recomendable En todas las especies animales expuestas a la ribavirina se han demos- reducir la dosis a 90 mcg. Cuando la cifra de plaquetas cae por debajo trado efectos teratógenos y/o embriocidas importantes. La administra- de las 25.000/mm3, se recomienda suspender el tratamiento.
ción de ribavirina está contraindicada en las embarazadas y en las Función hepática: En los pacientes con hepatitis crónica C son comu- parejas masculinas de mujeres embarazadas. Es necesario adoptar nes las fluctuaciones de las pruebas funcionales hepáticas. Como con un cuidado extremo para evitar el embarazo en las pacientes de sexo otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con Pegasys femenino y en las parejas de los pacientes masculinos tratados con riba- se han descrito elevaciones de la ALT con respecto a los valores basa- virina. Cualquier método anticonceptivo puede fallar. Por ello, es abso- les, incluso en los pacientes con respuesta virológica al tratamiento.
lutamente crucial que las mujeres con capacidad para procrear y sus En los pacientes con VHC, la dosis debe reducirse inicialmente a parejas apliquen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente 135 mcg si se observan aumentos progresivos de la ALT con respecto durante todo el tratamiento y los 6 meses siguientes a su terminación.
a los valores iniciales. Si la concentración de ALT siguiera aumentando Consúltese también la información sobre Copegus (ribavirina) apro- a pesar de haber reducido la dosis de Pegasys, o si se acompañara de un bada para el prescriptor cuando se utilice Pegasys en combinación con aumento de la bilirrubina o signos de descompensación hepática, debe suspenderse por completo el tratamiento (v. apartado 2.4 Advertencias Lactancia
y precauciones especiales de empleo).
Se ignora si alguno de los ingredientes de Pegasys y/o ribavirina pasa En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (VHB), no son a la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan con la leche inusuales exacerbaciones transitorias de la ALT, en ocasiones más de humana, para evitar toda posibilidad de reacciones adversas graves en 10 veces por encima del límite superior de la normalidad, las cuales los lactantes por el efecto de Pegasys o ribavirina, debe decidirse entre pueden reflejar el aclaramiento vírico por el sistema inmunitario.
la suspensión de la lactancia materna y la del tratamiento conside- Se considerará la conveniencia de proseguir el tratamiento controlando rando la importancia del medicamento para la madre.
con más frecuencia la función hepática durante las exacerbaciones dela ALT. Si se reduce o suspende la administración de Pegasys, el trata- Uso en pediatría
miento podrá restablecerse una vez que haya remitido la exacerbación No se han determinado aún ni la eficacia ni la toxicidad de Pegasys en (v. apartado 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
los menores de 18 años. Por otra parte, las soluciones inyectables dePegasys contienen alcohol bencílico. Se han descrito casos aislados de Modificación de la dosis de Copegus cuando se administre muerte en recién nacidos y lactantes en relación con la exposición exce- siva al alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad exacta de alcohol ben- Para controlar la anemia asociada al tratamiento, se debe reducir la cílico que provoca toxicidad o reacciones adversas en los recién nacidos dosis de Copegus a 600 mg/día (200 mg por la mañana y 400 mg por y lactantes. Por consiguiente, no se recomienda administrar Pegasys a los recién nacidos ni a los lactantes (v. apartado 2.3 Contraindica- • un paciente sin afectación cardiovascular importante experimenta una caída de la hemoglobina a valores situados entre < 10 g/dl y Uso en geriatría
• un paciente con cardiovasculopatía estable experimenta una caída De acuerdo con los datos de farmacocinética, farmacodinámica, tolera- de la hemoglobina de ≥ 2 g/dl en cualquier momento de las 4 sema- bilidad y toxicidad obtenidos en los estudios clínicos, no se requiere ninguna modificación especial de la dosis de Pegasys en los ancianos.
La administración de Copegus debe suspenderse en las circunstancias Insuficiencia renal
En pacientes con renopatía terminal se debe administrar una dosis • Si se confirma un descenso de los valores de hemoglobina por inicial de Pegasys de 135 mcg una vez por semana (v. apartado 3.2.5 debajo de 8,5 g/dl en un paciente sin afectación cardiovascular Farmacocinética en poblaciones especiales). Independientemente de la dosis inicial o el grado de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes • Si un paciente con cardiovasculopatía estable mantiene unos valores y, si se producen reacciones adversas, se reducirá la dosis de Pegasys de hemoglobina inferiores a 12 g/dl a pesar de haber recibido una en la medida adecuada durante el tratamiento.
Por lo que respecta al uso de la ribavirina en pacientes con insuficien-cia renal, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre Tras la suspensión de Copegus a un paciente debido a una alteración analítica o una manifestación clínica, se debe intentar reiniciar el tra-tamiento con 600 mg/día de Copegus y, posteriormente, aumentar la Insuficiencia hepática
dosis a 800 mg/día si el médico así lo estima. Sin embargo, no es acon- Se ha demostrado la eficacia e inocuidad de Pegasys en los pacientes sejable aumentar la dosis de Copegus hasta la dosis original (1.000 mg con cirrosis compensada (p. ej.: estadio A de Child-Pugh). No se ha estu- diado Pegasys en pacientes con cirrosis descompensada (p. ej.: estadio En caso de intolerancia a Copegus, se debe continuar la administración B/C de Child-Pugh o varices esofágicas sangrantes) (v. apartado 2.3 Para las pautas posólogicas en poblaciones especiales, v. 2.5.3 Uso en La clasificación de Child-Pugh divide los pacientes en tres grupos: pediatría, 2.5.4 Uso en geriatría, 2.5.5 Insuficiencia renal y 2.5.6 Insu- A, B y C, o «leve», «moderado» e «intenso», con una equivalencia en puntos de 5–6, 7–9 y 10–15, respectivamente.
Contraindicaciones
Evaluación modificada
Pegasys está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia a los interferones alfa, a los productos derivados de E. coli, al poli-etilenglicol (macrogol) o a cualquier otro componente del producto.
Pegasys está contraindicado en pacientes con hepatitis autoinmuni- Pegasys está contraindicado en pacientes con cirrosis descompen- Pegasys está contraindicado en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC con cirrosis y con una puntuación ≥ 6 en la clasificación deChild-Pugh.
Pegasys está contraindicado en lactantes y niños hasta 3 años de La combinación de Pegasys/ribavirina no debe utilizarse durante el Consúltese también la información aprobada sobre Copegus (ribavi- rina) para el prescriptor cuando Pegasys se utilice en combinacióncon ribavirina.
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Advertencias y precauciones de empleo generales
El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, debe realizarse bajo la supervisión de un médico especialista, ya que puede provocar reacciones adversas de intensidad moderada o grave que obliguen a reducir la dosis, retirar de forma pasajera el tratamiento * Gradación según Trey, Burns y Saunders (1966).
Reacciones adversas
Por lo que respecta a otros criterios de inclusión de laboratorio, Con Pegasys y Pegasys/ribavirina cabe esperar las reacciones adversas consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la riba- observadas con otros interferones, utilizados solos en combinación con El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se harelacionado con un descenso de la cifra total tanto de leucocitos como Ensayos clínicos
de neutrófilos, que suele comenzar ya en las dos primeras semanas La frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas con de tratamiento (v. apartado 2.6 Reacciones adversas). En los estudios mayor frecuencia en los pacientes tratados con Pegasys o Pegasys/riba- clínicos fueron infrecuentes los descensos progresivos después de 4 a virina son semejantes a las de los tratados con interferones alfa o inter- 8 semanas de tratamiento. Se recomienda reducir la dosis de Pegasys ferones alfa con ribavirina, respectivamente.
si la cifra de neutrófilos desciende por debajo de 750/mm3 (v. apartado Las reacciones adversas más frecuentes con Pegasys y Pegasys/ribavi- 2.2 Posología y forma de administración). Si la cifra desciende por rina fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada, y controla- debajo de 500 neutrófilos/mm3, el tratamiento debe suspenderse hasta bles sin necesidad de modificar la dosis o suspender el tratamiento.
que la cifra absoluta de neutrófilos vuelva a superar los 1.000/mm3.
Hepatitis crónica B
En los estudios clínicos con Pegasys, solo o en combinación con riba- En los estudios clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 de segui- virina, el descenso de la cifra de neutrófilos fue reversible tras reducir miento, el perfil toxicológico de Pegasys en la hepatitis crónica B fue similar al observado en la hepatitis crónica C, si bien la frecuencia de El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, acontecimientos adversos notificados fue notablemente menor en la se ha relacionado con descensos de la cifra de trombocitos que regresa- infección por el VHB (v. tabla 3). El 88% de los pacientes tratados con ron a los valores iniciales (previos al tratamiento) durante el período Pegasys experimentaron acontecimientos adversos, frente al 53% en el de seguimiento posterior al tratamiento (v. apartado 2.6 Reacciones grupo de comparación de la lamivudina; de ellos el 6% de los que reci- Adversas). Se recomienda reducir la dosis si la cifra de trombocitos des- bieron Pegasys y el 4% de los tratados con lamivudina sufrieron acon- ciende por debajo de 50.000/mm3, y suspender el tratamiento si la cifra tecimientos adversos graves durante el estudio. El 5% de los pacientes de trombocitos desciende por debajo de 25.000/mm3 (v. apartado 2.2 abandonaron el tratamiento con Pegasys a causa de acontecimientos Posología y forma de administración).
adversos o alteraciones analíticas, mientras que menos del 1% abando- En los estudios clínicos, se ha observado anemia (hemoglobina ≤ 10 g/dl) naron el tratamiento con lamivudina por razones de seguridad toxico- en el 13% de los pacientes tratados durante 48 semanas con 1.000 mg lógica. La tasa de retirada del estudio fue semejante para los pacientes ó 1.200 mg de Pegasys/ribavirina, y en el 3% de los tratados durante cirróticos que para el conjunto de los pacientes estudiados en cada 24 semanas con 800 mg de Pegasys/ribavirina (v. apartado 2.6.1.1 grupo de tratamiento. La adición de lamivudina no afectó al perfil Alteraciones analíticas). El descenso máximo del valor de hemoglobina se produjo dentro de las 4 semanas siguientes al comienzo del trata-miento con ribavirina. Deben realizarse hemogramas completos antes Hepatitis crónica C
de empezar el tratamiento, al cabo de 2 y 4 semanas de empezado y, En los estudios clínicos, la tasa de retiradas del estudio por reacciones después, periódicamente. Si el estado cardiovascular experimenta un adversas clínicas o analíticas fue del 9% para Pegasys en monoterapia deterioro, se suspenderá o interrumpirá la administración de ribavirina y del 13% para la combinación de Pegasys con Copegus (ribavirina), (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración). Consúltese administrado en dosis de 1.000/1.200 mg durante 48 semanas. Sólo en también la información aprobada sobre Copegus (ribavirina) para el el 1% y el 3% de pacientes, respectivamente, hubo que suspender el tra- tamiento de Pegasys o Pegasys/ribavirina por alteraciones analíticas.
Se recomienda realizar hemogramas completos antes del tratamiento La tasa de retirada del estudio entre los pacientes cirróticos fue simi- y controlar sistemáticamente la fórmula sanguínea a lo largo del lar a la del conjunto de los pacientes estudiados. Comparado con un tra- mismo. El tratamiento con Pegasys, en monoterapia o asociado con tamiento de 1.000/1.200 mg de Pegasys y Copegus (ribavirina) durante ribavirina, debe utilizarse con precaución en pacientes con cifras basa- 48 semanas, al reducir a 24 semanas la exposición al tratamiento y la les de neutrófilos < 1.500/mm3, de plaquetas < 90,000/mm3 o de hemo- dosis diaria de Copegus (ribavirina) a 800 mg, se consiguió reducir globina < 12 g/dl (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración).
la tasa de reacciones adversas graves (11% y 3%, respectivamente), Al igual que con otros interferones, deben extremarse las precauciones de retiradas del estudio prematuras por motivos de seguridad toxico- cuando Pegasys deba asociarse a otros medicamentos potencialmente lógica (13% y 5%, respectivamente) y de modificaciones en las dosis de Copegus (ribavirina) (39% y 19%, respectivamente).
Coinfección por el VIH y el VHC
Aunque la fiebre puede asociarse al síndrome de tipo gripal frecuente- En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, los acontecimientos mente notificado durante el tratamiento con interferón, es preciso des- clínicos adversos notificados con Pegasys, solo o en combinación con cartar también otras causas de fiebre persistente, sobre todo en los Copegus, fueron similares a los observados en pacientes monoinfecta- pacientes con neutrocitopenia. Se han notificado infecciones graves dos por el VHC. Existen pocos datos sobre seguridad (n = 31) en pacien- (bacterianas, víricas, fúngicas) durante el tratamiento con interferones tes coinfectados con cifras de linfocitos CD4+ < 200/µl. En el estudio alfa, Pegasys incluido. Se instaurará inmediatamente un tratamiento NR15961, la incidencia de abandono del tratamiento por aconteci- antiinfeccioso adecuado y se considerará la conveniencia de suspender mientos adversos, valores analíticos anómalos o acontecimientos defi- nidores de sida fue del 16% en el grupo tratado con Pegasys en mono- terapia y del 15% en el tratado con Pegasys y Copegus (800 mg) en Se han descrito agravamientos de enfermedades autoinmunitarias en biterapia, durante 48 semanas. El 4% de los pacientes tratados con pacientes tratados con interferones alfa; Pegasys y Pegasys/ribavirina Pegasys y el 3% de los tratados con Pegasys y Copegus tuvieron que deben utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades suspender el tratamiento por alteraciones analíticas. En el grupo con biterapia, se modificó la dosis de Pegasys en un 39% y la de Copegus en La administración de interferones alfa se ha asociado a la reagudiza- un 37% de los pacientes coinfectados. Se notificaron acontecimientos ción o la aparición de psoriasis. Pegasys, solo o en combinación con riba- adversos graves en un 21% de los pacientes con Pegasys en mono- virina, debe administrarse con precaución en pacientes con psoriasis; terapia y en un 17% de los que recibieron Pegasys y Copegus en bi- en caso de aparición o empeoramiento de lesiones psoriásicas, debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento.
La administración de Pegasys se asoció con un descenso del recuentoabsoluto de células CD4+ durante el tratamiento, pero sin una dismi- nución del porcentaje de estos linfocitos. Las cifras de linfocitos CD4+ Como otros interferones, Pegasys y Pegasys/ribavirina pueden causar volvieron a los valores basales durante el periodo de seguimiento del hipotiroidismo e hipertiroidismo, o agravarlos. Debe plantearse la posi- estudio. Pegasys no parece tener un efecto negativo sobre el control de bilidad de suspender el tratamiento con Pegasys en los pacientes con las cifras de VIH durante el tratamiento o el período de seguimiento.
anomalías tiroideas que no puedan tratarse de forma suficiente. Se ha La tabla 3 recoge las reacciones adversas observadas en ≥ 10% de descrito hiperglucemia, hipoglucemia y diabetes mellitus en pacientes los pacientes tratados con Pegasys, Pegasys + ribavirina o interferón tratados con interferones alfa. En pacientes con un trastorno tal no alfa-2b + ribavirina en diversas indicaciones controlable médicamente de manera eficaz, no se debe iniciar la admi-nistración de Pegasys ni solo ni en combinación con ribavirina. Si estos Tabla 3. Reacciones adversas
procesos aparecen durante el tratamiento y no pueden controlarse con (con una incidencia ≥10% en cualquier grupo)
medicamentos, se retirará Pegasys o Pegasys/ribavirina.
Órgano PEG PEG PEG PEG IFN PEG
En los pacientes tratados con interferones, Pegasys y Pegasys/ribavi- o aparato
rina inclusive, pueden presentarse reacciones adversas graves de tipo psiquiátrico. Se pueden presentar casos de depresión, ideas suicidas y ribavirina
ribavirina ribavirina ribavirina
tentativa de suicidio en pacientes con antecedentes psiquiátricos o sin ellos. Pegasys, en monoterapia o en combinación con ribavirina, debe o 1.200 mg o 1.200 mg
utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de depresión; 48 semanas 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas
los médicos deben vigilar en todos los pacientes la aparición de sín- (WV16240 (NV15942) (NV15801 (NV15801 (NV15801) (NV15961)
tomas de depresión. Antes de iniciar tratamientos con Pegasys o Pegasys/ribavirina, los médicos deben informar a los pacientes sobre WV16241)
terapia)
NV15942)
el riesgo de depresión y la necesidad de que éstos notifiquen inmedia-tamente cualquier signo o síntoma de depresión. En los casos graves se debe suspender el tratamiento y solicitar atención psiquiátrica (v. apar- Trastornos del
Como con otros interferones, tras la administración de Pegasys se metabolismo
han descrito hemorragia retiniana, manchas algodonosas, edema de la y la nutrición
papila, neuropatía óptica y obstrucción de las arterias o las venas de la retina. A todos los pacientes se les debe realizar una exploración oftalmológica basal. Los que presenten antecedentes de trastornos ocu- Trastornos
lares (por ejemplo retinopatía diabética o hipertensiva) deben some- psíquicos
terse a exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con interferón alfa. Debe solicitarse una exploración oftalmológica rápida y completa para todo paciente que refiera disminución o pérdida de la visión. Si se presenta un nuevo trastorno oftalmológico o empeora uno ya existente, se suspenderá la administración de Pegasys o Pegasys/ Trastornos
Dado que la anemia inducida por la ribavirina puede empeorar una neurológicos
cardiopatía preexistente, los pacientes infectados por el VHC con ante- cedentes de enfermedad cardíaca importante o inestable en los seis meses previos no deben recibir Copegus (ribavirina). Al igual quesucede con otros interferones alfa, también con Pegasys y Pegasys/riba- Trastornos
virina se han descrito efectos secundarios de tipo cardiovascular, como respiratorios
hipertensión arterial, arritmias supraventriculares, insuficiencia car- díaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio. Se recomienda realizar un electrocardiograma de los pacientes cardiópatas antes de Trastornos
empezar el tratamiento. Si el estado cardiovascular experimenta un digestivos
deterioro, el tratamiento debe suspenderse o interrumpirse (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración y consúltese también la infor- mación para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina).
Trastornos
Durante el tratamiento con interferón alfa rara vez se han observado cutáneos y
reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej.: urticaria, angioedema, subcutáneos
broncoconstricción, anafilaxis). Si se presenta una reacción tal durante el tratamiento con Pegasys o Pegasys/ribavirina, se suspenderá su administración y se instaurarán inmediatamente las medidas terapéu- ticas adecuadas. Exantemas transitorios no requieren la interrupción Motivo: Prospecto Aprobado al: Fecha: 2010.04.29 16:11:39 -03'00' 10094050_SAMCA-span 11.06.2008 14:31 Uhr Seite 2 En general, la carga vírica o la presencia o ausencia de cirrosis no pro- dujo diferencias entre los regímenes terapéuticos, por cuya razón las Órgano PEG PEG PEG PEG IFN PEG
recomendaciones para el tratamiento en los genotipos 1,2 o 3 no depen- o aparato
den de las características basales.
Tabla 6. Respuesta virológica sostenida en la hepatitis
ribavirina
ribavirina ribavirina ribavirina
crónica C sostenida basada en el genotipo y la carga
vírica tras la biterapia con Pegasys y ribavirina
o 1.200 mg o 1.200 mg
48 semanas 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas
Estudio NV15942
Estudio NV15801
(WV16240 (NV15942) (NV15801 (NV15801 (NV15801) (NV15961)
Interferón
WV16241)
terapia)
NV15942)
ribavirina ribavirina ribavirina ribavirina ribavirina +
800 mg
ribavirina
Trastornos
del aparato
24 semanas 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas locomotor
Genotipo 1
Trastornos
generales
y reacciones
en el lugar
Genotipo 2/3
de la adminis-
tración
Genotipo 4
*Pegasys 180 mcg + ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 sem., frente a Pegasys 180 mcg + ribavirina 800 mg, 48 sem.: odds ratio (IC del 95%) = 1,52 (1,07–2,17), valor de p (prueba estratificada de Cochran- *En los estudios clínicos, recibieron Pegasys en combinación con lamivudina 450 pacientes. La adi- *Pegasys 180 mcg + ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 sem., frente a Pegasys 180 mcg + ribavirina ción de lamivudina no afectó al perfil toxicológico de Pegasys.
1.000/1.200 mg, 24 sem.: odds ratio (IC del 95%) = 2,12 (1,30–3,46), valor de p (prueba estratificadade Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002 La reacciones adversas notificadas en ≥1%–<10% de los pacientesinfectados por el VHB, el VHC o coinfectados por el VIH y el VHC que La eficacia superior de Pegasys sobre interferón alfa-2a se demostró recibieron Pegasys y Copegus en biterapia o Pegasys en monoterapia asimismo en la respuesta histológica, incluidos los pacientes con cirro- sis y los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC.
Infecciones e infestaciones: herpes simple, infección urinaria, bron- Coinfección por el VIH y el VHC
En el estudio NR15961, se aleatorizó a 860 pacientes coinfectados Sistemas hemático y linfático: linfadenopatía, anemia, trombocito- por el VIH y el VHC para recibir Pegasys (180 mcg/semana) y pla- cebo, Pegasys (180 mcg/semana) y ribavirina (800 mg/día) o interferón Efectos endocrinos: hipotiroidismo, hipertiroidismo.
alfa-2a (3 MUI tres veces por semana) y ribavirina (800 mg/día) Efectos neuropsiquiátricos: alteraciones de la memoria, alteraciones durante 48 semanas, seguidas de 24 semanas de seguimiento sin tra- del gusto, parestesia, hipoestesia, temblor, astenia, trastornos emocio- tamiento. En la tabla 7 se recogen las tasas de respuesta virológica nales, alteración del estado de ánimo, nerviosismo, agresividad, dismi- sostenida global y por genotipo en los tres grupos terapéuticos.
nución de la libido, migraña, somnolencia, hiperestesia, pesadillas, Tabla 7. Respuesta virológica sostenida en pacientes
coinfectados por el VIH y el VHC
Trastornos oculares: visión borrosa, xeroftalmía, inflamación ocular,dolor ocular.
Pegasys Pegasys Interferón
Trastornos auditivos y laberínticos: vértigo, otalgia.
Trastornos cardiovasculares: palpitaciones, edema periférico, taqui- Trastornos vasculares: rubefacción.
Trastornos respiratorios: garganta áspera, rinitis, nasofaringitis, congestión sinusal, disnea de esfuerzo, epistaxis.
Trastornos digestivos: vómitos, dispepsia, flatulencia, xerostomía,úlceras bucales, hemorragia gingival, estomatitis, disfagia, glositis.
Trastornos cutáneos y subcutáneos: trastornos cutáneos, exantema,eccema, psoriasis, urticaria, reacción de fotosensibilidad, aumento de * Pegasys 180 mcg + Copegus 800 mg frente a interferón alfa-2a 3 MUI Trastornos del aparato locomotor: dolor óseo, dolor de espalda, dolor + Copegus 800 mg: IC del 95% para la diferencia = 22%–35%, valor cervical, calambres musculares, debilidad muscular, dolor musculo- de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001 * Pegasys 180 mcg + Copegus 800 mg frente a Pegasys 180 mcg: IC del Trastornos del sistema reproductor y de la mama: impotencia.
95% para la diferencia = 13%–27%, valor de p (prueba estratificada Trastornos generales y reacciones a la administración: síndrome de Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001 pseudogripal, malestar general, letargo, sofocos, dolor torácico, sed.
Propiedades farmacocinéticas
Otras reacciones adversas notificadas en ≥ 1%–≤ 2% de los pacientes La farmacocinética de Pegasys se ha estudiado en voluntarios sanos coinfectados por el VIH y el VHC tratados con Pegasys y Copegus y en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (v. tabla 8).
en biterapia fueron: hiperlactacidemia/lactoacidosis, gripe, neumonía, Los resultados en los pacientes con hepatitis crónica B han sido simi- labilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lares a los obtenidos en la hepatitis crónica C.
lipodistrofia adquirida y cromaturia.
Igual que sucede con otros interferones alfa, también en los pacientes Absorción
tratados con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, durante La absorción de Pegasys se prolonga hasta llegar a la concentración los estudios clínicos se han descrito casos aislados de los siguientes sérica máxima, al cabo de 72 a 96 horas de la inyección. Las concen- efectos adversos graves: infección respiratoria baja, infección cutánea, traciones séricas son detectables a las 3–6 horas posteriores a una inyección única subcutánea con 180 mcg hepática, esteatosis hepática, colangitis, alcanza el 80% de la concentración sérica neoplasia hepática maligna, úlcera pép- creatitis, arritmia, fibrilación auricular, a la descrita con el interferón alfa-2a.
pericarditis, fenómenos autoinmunitarios Distribución
(p. ej. púrpura trombopénica idiopática, tiroiditis, psoriasis, artritis reumatoide, líquido extracelular, como revela el volumen de distribución en equili- neuropatía periférica, sarcoidosis, neumonitis intersticial con desen- brio estacionario (Vss) de 6–14 litros tras la administración intravenosa lace fatal, embolia pulmonar, úlcera corneal, coma, hemorragia cere- en el ser humano. Según los estudios realizados en ratas, este fármaco bral, PTT, trastorno psicótico y alucinación.
se distribuye por el hígado, los riñones y la médula ósea, y alcanza, ade- En escasas ocasiones, los interferones alfa –incluido Pegasys– utili- más, concentraciones altas en la sangre.
zados en combinación con Copegus han sido asociados a pancitopenia,y muy escasas veces se ha notificado anemia aplásica.
Metabolismo
El metabolismo es el mecanismo principal de aclaramiento de Pegasys, 2.6.1.1 Alteraciones analíticas
pero no se conoce con todo detalle. El aclaramiento sistémico de Pegasys Por lo que respecta al tratamiento en biterapia de los pacientes con se sitúa en torno a los 100 ml/h en el ser humano, lo cual significa que VHC, véanse los efectos de la ribavirina sobre los valores analíticos es unas 100 veces menor que el del interferón alfa-2a natural. Los estu- en la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina.
dios realizados en ratas indican que los productos metabólicos de Hematología: Igual que sucede con otros interferones, el tratamiento Pegasys se excretan por la orina y, en menor grado, por la bilis. Menos con Pegasys o con ribavirina, se ha asociado a un descenso de los valo- del 10% de una dosis se elimina por los riñones en forma de peginter- res hematológicos, que suelen mejorar tras reducir la dosis y regresan ferón alfa-2a intacto. Mientras la fracción PEG se mantiene unida al a los valores previos al tratamiento en un plazo de 4 a 8 semanas tras interferón alfa-2a, tanto el PEG como el interferón alfa-2a se metabo- suspender el tratamiento (v. apartados 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 2.2.1 Pautas posológicas especiales). A pesar deque entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC las reacciones Eliminación
adversas hematológicas (neutrocitopenia, trombocitopenia y anemia) Cuando Pegasys se administra por vía intravenosa, su semivida ter- fueron más frecuentes, la mayoría de éstas pudieron corregirse minal en personas sanas oscila en torno a las 60 horas, frente a las mediante la modificación de la dosis y el uso de factores de crecimiento; 3 ó 4 horas del interferón normal. La semivida terminal en los pacien- en pocas ocasiones fue necesaria la suspensión del tratamiento.
tes es más larga, de 160 horas en promedio (de 84 a 353 horas), cuando Hemoglobina y hematocrito: Aunque el tratamiento con Pegasys en Pegasys se administra por vía subcutánea. Es posible que la semivida monoterapia se ha asociado a un ligero descenso gradual de la hemo- terminal determinada tras administración subcutánea no refleje direc- globina y el hematócrito, en menos del 1% de todos los pacientes, inclui- tamente la fase de eliminación del fármaco, sino más bien la absorción dos los cirróticos, fue necesario reducir la dosis debido a anemia. De los pacientes tratados con dosis de 1.000/1.200 mg de Pegasys/ribavirina Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con hepatitis crónica C en biterapia durante 48 semanas, fue necesario reducir la dosis debido tratados con Pegasys con periodicidad semanal, se observa que el ABC a anemia en un 10%, aproximadamente. De los pacientes coinfectados y la Cmáx aumentan de forma proporcional a la dosis. En la tabla 6 se por el VIH y el VHC, se notificó anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en el 7% exponen los parámetros farmacocinéticos correspondientes a Pegasys de los tratados con Pegasys en monoterapia y en el 14% de los que en voluntarios sanos que recibieron una única inyección subcutánea recibieron la combinación de Pegasys y Copegus.
de 180 mcg de Pegasys y en pacientes con hepatitis crónica C trata- Leucocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a un descenso dos durante 48 semanas con una inyección semanal de 180 mcg de de los valores tanto del recuento leucocitario total como del recuento absoluto de neutrófilos. En aproximadamente el 4% de los pacientes con Tabla 8. Variables farmacocinéticas de Pegasys tras
VHB o VHC que recibieron Pegasys y el 5% de los infectados por VHC la administración de dosis únicas y múltiples
y tratados con Pegasys/ribavirina se registraron descensos transitorios de 180 mcg
del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm3 en algúnmomento del tratamiento. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 13% de los que recibieron Pegasys en monoterapia y el 11% de los que recibieron la biterapia presentaron descensos del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm3.
Trombocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a disminución de las cifras de trombocitos (plaquetas). En los estudios clínicos, apro- ximadamente el 5% de los pacientes presentaron reducciones de la cifra de trombocitos por debajo de 50.000/mm3; en su mayor parte se trataba de pacientes con cirrosis que entraron en el estudio con cifras basales de tan sólo 75.000 trombocitos/mm3. En los estudios clínicos de la hepa-titis B, el 13% de los pacientes experimentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm3, los cuales casi siempre fueron pacientes con un recuento plaquetario basal bajo al entrar en el estu- dio. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 10% de los que recibieron Pegasys en monoterapia y el 8% de los que recibieron labiterapia presentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de Función tiroidea: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a altera- ciones clínicamente significativas de las pruebas funcionales tiroideas que exigen intervención médica (v. apartado 2.4 Advertencias y precau-ciones especiales de empleo). La frecuencia de alteraciones tiroideas observadas con Pegasys es semejante a la descrita con otros inter- Triglicéridos: Las cifras de triglicéridos se elevan en los pacientes tratados con interferón alfa, Pegasys incluido.
Anticuerpos antiinterferónicos: De los pacientes con VHC tratados enrégimen monoterápico con Pegasys, con o sin Copegus (ribavirina), un 3% (25/835) presentó un título bajo de anticuerpos neutralizantes frente al interferón. Se desconoce la relevancia clínica y patológica de En los pacientes con hepatitis crónica C, las concentraciones séricas la aparición de anticuerpos neutralizantes en el suero. No se observó en equilibrio son de 2 a 3 veces mayores que tras una dosis única, ninguna relación directa aparente entre la generación de anticuerpos y se alcanzan entre las semanas 5 y 8 de la administración semanal.
y la respuesta clínica o las reacciones adversas.
Una vez alcanzado el estado de equilibrio, el peginterferón alfa-2a no Poscomercialización
se acumula. Al cabo de 48 semanas de tratamiento, el valor de Cmáx/Cmín Tras la comercialización, con la biterapia de Pegasys y ribavirina se se sitúa entre 1,5 y 2,0. Las concentraciones séricas de peginter- han notificado en casos muy aislados eritema multiforme, síndrome de ferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.
Raros casos de deshidratación se han reportado en terapia de combi- Figura 1. Concentraciones medias de PEG-IFN alfa-2a
en equilibrio: pacientes con hepatitis crónica C
Sobredosis
tratados con 180 mcg de Pegasys en monoterapia
Se han descrito sobredosis de Pegasys desde dos inyecciones en días (NV15496) o en biterapia con ribavirina (NV15801)
consecutivos (en lugar del intervalo semanal recomendado) hasta la administración de inyecciones diarias durante una semana (esto es,1.260 mcg/semana). Ninguno de estos pacientes presentó efectos secun- darios imprevistos de carácter grave o limitante de la dosis. Se hanadministrado dosis semanales de hasta 540 mcg en los estudios clíni-cos con adenocarcinoma renal y de hasta 630 mcg en los estudios clíni- cos con leucemia mielógena crónica. Los efectos limitantes de la dosisfueron la fatiga, la elevación de las enzimas hepáticas y la neutrocito- penia, como cabía esperar de un tratamiento interferónico. No se hannotificado casos de sobredosis de Copegus (ribavirina) en los estudios Estudio NV15496 (Semana 48) – monoterapia Consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la riba-virina.
Estudio NV15801 (Semana 48) – en combinación con ribavirina PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Concentración media en equilibrio (ng/ml)
Propiedades farmacodinámicas
La conjugación de reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con interferón alfa-2a produce interferón alfa-2a pegilado. El interferón Días después de la dosis semanal
alfa-2a, obtenido por biosíntesis mediante técnicas de ADN recombi- Farmacocinética en poblaciones especiales
nante, es el producto de insertar un gen clonado de interferón de leuco- citos humanos en E. coli y la consiguiente expresión. La estructura de De acuerdo con los datos de 23 personas que presentaban desde fun- la fracción PEG afecta directamente a las propiedades farmacológicas ción renal normal (ClCr >100 ml/min) a insuficiencia renal importante clínicas de Pegasys. Concretamente, el tamaño y la ramificación de la (ClCr hasta 20 ml/min), no había una relación significativa entre la far- fracción PEG de 40 kDa determinan las características de absorción, macocinética de Pegasys y el aclaramiento de creatinina. En pacientes distribución y eliminación de Pegasys.
con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis, el aclara- Por lo que respecta a las propiedades farmacodinámicas de la riba- miento disminuye en un 25–45%, y dosis de 135 mcg originan una expo- virina, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre sición similar a la alcanzada con dosis de 180 mcg en pacientes con la función renal normal. Independientemente de la dosis inicial o el grado Mecanismo de acción
de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes y, si se producen reac- Pegasys se caracteriza por poseer las actividades antivíricas y antipro- ciones adversas, se reducirá la dosis de Pegasys en la medida adecuada liferativas in vitro del interferón alfa-2a. Los interferones se unen a durante el tratamiento (v. apartado 2.2 Posología y forma de adminis- receptores específicos de la superficie celular y ponen en marcha una compleja vía intracelular de transmisión de señales que activa rápi- Consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobre damente la transcripción génica. Los genes estimulados por los inter- ferones regulan multitud de efectos biológicos; entre ellos, la inhibición de la replicación vírica en las células infectadas, la inhibición de la La farmacocinética de Pegasys era comparable en los voluntarios sanos proliferación celular y la inmunomodulación.
Los valores de ARN del VHC descienden de manera bifásica en los pacientes con hepatitis C que responden al tratamiento con Pegasys.
El ABC era ligeramente mayor en los mayores de 62 años de Pegasys, La primera fase del descenso se produce dentro de las 24–36 horas pero las concentraciones máximas eran similares en los mayores y los siguientes a la primera dosis de Pegasys, y la segunda, al cabo de menores de 62 años. De acuerdo con el grado de exposición al fármaco, 4–16 semanas en los pacientes con una respuesta sostenida. En com- la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no se requiere una paración con los interferones alfa convencionales, una dosis semanal dosis inicial más baja de Pegasys en los ancianos (v. apartado 2.2 Poso- de 180 mcg de Pegasys potencia el aclaramiento viriónico y mejora la respuesta virológica al final del tratamiento.
Pegasys estimula la producción de proteínas efectoras, como la neopte- rina y la 2′, 5′-oligoadenilato-sintetasa séricas, en función de la dosis.
La farmacocinética de Pegasys fue semejante en los voluntarios sanos La estimulación de la 2′, 5′-oligoadenilato-sintetasa es máxima después y los pacientes con hepatitis crónica B o hepatitis crónica C. El grado de dosis únicas de 135–180 mcg de Pegasys y permanece al nivel de exposición y las características farmacocinéticas son también máximo durante todo el intervalo entre dosis de una semana. La mag- semejantes en los pacientes sin cirrosis y en los pacientes con cirrosis nitud y la duración de la actividad de la 2′, 5′-oligoadenilato-sintetasa inducida por Pegasys eran menores en los pacientes con más de 62 años de edad o con una insuficiencia renal importante (aclaramiento de la La administración subcutánea de Pegasys debe restringirse al abdo- creatinina: 20–40 ml/min). Se desconoce la trascendencia clínica de estos men y los muslos. La exposición a Pegasys era menor tras su inyección resultados obtenidos con marcadores farmacodinámicos de Pegasys.
en un brazo que tras la administración en el abdomen o un muslo.
Estudios clínicos/Eficacia
Datos preclínicos sobre seguridad
Hepatitis B
Dada la especificidad para la especie de la acción de los interferones, Los estudios clínicos han demostrado que Pegasys en monoterapia es reducido el número de estudios de toxicidad preclínica realizados es eficaz en el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica B, con Pegasys. Estudios de toxicidad aguda y crónica se han efectuado tanto en los HBeAg-positivos como en los HBeAg-negativos/anti-HBe- en macacos de Java, y los resultados en los animales que recibieron peginterferón alfa-2a eran de índole similar a los obtenidos en los animales que recibieron interferón alfa-2a.
En todos los estudios clínicos se reclutaron pacientes con hepatitis crónica B que presentaban replicación vírica activa determinada por el Cuando se utilizó en combinación con ribavirina, Pegasys no tuvo ADN del VHB, cifras elevadas de ALT y una biopsia hepática compati- ningún efecto en los monos que no se hubiera observado ya con una u ble con hepatitis crónica. En el estudio WV16240 se incluyeron pacien- otra sustancia por separado. El cambio principal relacionado con el tra- tes con positividad para HBeAg, mientras que en estudio WV16241 se tamiento consistió en anemia leve o moderada reversible, cuya grave- reclutaron pacientes HBeAg-negativos y anti-HBe-positivos. En ambos dad fue mayor que la originada por uno u otro principio activo por sí estudios, la duración del tratamiento fue de 48 semanas, con 24 sema- nas de seguimiento sin tratamiento. En uno y otro estudio se compa- Carcinogenicidad
raron Pegasys + placebo con Pegasys + lamivudina y lamivudina sola.
No se ha estudiado el potencial teratógeno de Pegasys.
No se incluyó ningún paciente coinfectado por el VHB y el VIH en estosestudios clínicos.
Mutagenicidad
La tabla 4 recoge las tasas de respuesta al final del seguimiento en Pegasys no era mutágeno ni clastógeno en la prueba de mutagenicidad ambos estudios. El ADN del VHB se determinó en una prueba Cobas de Ames y en la prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfo- Amplicor HBV Monitor (límite de detección: 200 copias/ml, equivalente citos humanos, ni con activación metabólica ni en ausencia de ésta.
Consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobreCopegus (ribavirina).
Tabla 4. Respuestas serológica, virológica y bioquímica
en la hepatitis crónica B
Trastornos de la fecundidad
Estudios de toxicidad en la reproducción no se han realizado con HBeAg-positiva
HBeAg-negativa/
Pegasys. Al igual que con otros interferones alfa, tras la administración Estudio WV16240
anti-HBe-positiva
de peginterferón alfa-2a a monas se ha descrito una prolongación del Estudio WV16241
Teratogenicidad
El tratamiento con interferón alfa-2a se asoció a un aumento estadísti- camente significativo de la actividad abortiva en los macacos de la India. En las crías nacidas a término no se observaron efectos terató- CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS
Conservación
Conservar entre 2–8 °C (en nevera). No congelar ni agitar. Conservar el medicamento en el envase original para protegerlo de la luz.
Este medicamento no deberá utilizarse después de la fecha de cadu-cidad, indicada con EXP en el envase.
Instrucciones especiales de uso,
manipulación y eliminación
Los fármacos para uso parenteral deben someterse a inspección visual previa a su administración para confirmar la ausencia de partículas * Pacientes HBeAg-positivos: ADN del VHB <105 copias/ml o cambios de color, siempre que el tipo de recipiente y el tipo de diso- Pacientes HBeAg-negativos /anti-HBe-positivos: ADN del VHB < 2 ×104 copias/ml 1 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 2,00 (1,34–2,97), valor de p (prueba estratifi- En caso de uso doméstico, debe entregarse a los pacientes un recipiente cada de Cochran-Mantel-Haenszel) < 0,001 imperforable para eliminar las jeringas y agujas usadas. Debe concien- 2 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 1,64 (1,12–2,42), valor de p (prueba estratifi- ciarse a los pacientes sobre la importancia de eliminar correctamente las jeringas y agujas usadas, así como la importancia de evitar su 3 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 1,77 (1,23–2,54), valor de p (prueba estratifi- reutilización. El recipiente debe desecharse de manera conforme a la 4 Odds ratio no definible, valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004 Presentación
5 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 1,84 (1,17–2,89), valor de p (prueba estratifi- 6 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 1,86 (1,22–2,85), valor de p (prueba estratifi- Hepatitis C
Se ha demostrado mediante estudios clínicos que Pegasys solo o en
Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños combinación con Copegus (ribavirina) es eficaz en el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica C, incluidos los cirróticos con hepato-patía compensada y los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC.
Estudios clínicos confirmatoriosEn todos los estudios clínicos se reclutaron pacientes no pretratadoscon interferón que sufrían hepatitis crónica C confirmada por concen-traciones detectables de ARN del VHC, cifras elevadas de ALT y biop-sia hepática compatible con infección crónica por VHC. En el estudioNV15495 se reclutaron específicamente pacientes con diagnóstico his-tológico de cirrosis (aproximadamente el 80%) o transición a cirrosis(aproximadamente el 20%). Se están realizando actualmente estudiosclínicos en esta población, así como en pacientes no respondedores yrecidivantes.
Regímenes terapéuticos, duración del tratamiento y resultados de losestudios: v. tablas 4 y 5. Se definió como respuesta virológica un ARNdel VHC indetectable con la prueba Amplicor Monitor para VHC,versión 2.0 (límite de detección: 100 copias/ml, equivalente a 50 UI/ml)y una respuesta sostenida basada en una muestra negativa al cabo deaproximadamente 6 meses de finalizado el tratamiento.
Tabla 5. Respuesta virológica en la hepatitis crónica C
Pegasys en monoterapia
Pegasys en biterapia
Pacientes Pacientes Pacientes
cirróticos
no cirróticos
cirróticos
y cirróticos
y cirróticos
Estudio NV15496 + Estudio NV15495
Estudio NV15801
NV15497 + NV15801
Pegasys Inter-
Pegasys Inter-
Pegasys Pegasys Inter-
1.200 mg 1.200 mg virina
48 sema- 48 sema- 48 sema- 48 sema- 48 sema- 48 sema- 48 sema-nas *IC del 95% para la diferencia: de 11% a 33%, valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel- **IC del 95% para la diferencia: de 3% a 16%, valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel- En la tabla 6 se resumen las respuestas virológicas de los pacientes tratados con la combinación de Pegasys y ribavirina en función del r F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea
genotipo y la carga vírica. Los resultados del estudio NV15942 cons-tituyen la justificación para recomendar la adaptación del régimen 10094050 SAMCA-span. 0806.10 79
terapéutico al genotipo (v. tabla 1).
(10094055 SAMCA-engl. 0806.10 79)

Source: http://www.roche.com.uy/fmfiles/re7220012/prospectos/Pegasys_SAMCA_Leaflet-sp_10094050.pdf