Naskah pdgi 2008 - melok aris

PERBEDAAN KADAR MATRIX METALLOPROTEINASE-8 SETELAH SCALING DAN PEMBERIAN TETRASIKLIN PADA (The difference of Matrix metalloproteinase-8 levels after scaling and tetracycline addition of chronic periodontitis) Melok Aris WahyukundariDepartemen PeriodonsiaFakultas Kedokteran Gigi Universitas AirlanggaSurabaya – Indonesia Matrix metalloproteinase, especially MMP-8 is the key indicator related to periodontitis. MMP-8 is present in the Gingival Crevicular Fluid (GCF) of the patient suffered from periodontitis. The aim of the study was tocompare the reduction of MMP-8 levels between the results of scaling, with and without tetracycline gel 0.7%,applied on chronic periodontitis. The samples were collected from the patients having chronic periodontitis andthe patients with healthy periodontium as a control group. The GCF and whole saliva were taken before and 14days after treatment. The GCF and saliva of the control group were taken from volunteer with healthyperiodontium. The MMP-8 level was counted by ELISA test method (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) withELISA reader instrument (ng/ml). The non-parametric statistic analysis of Kruskal-Wallis test was used tocompare the MMP-8 levels of chronic periodontitis and health control. The paired T test was used to comparethe MMP-8 value before and after treatment, and independent sample T test to compare the reduction of MMP-8 value between scaling and combination treatment of scaling-tetracycline gel in GCF. This study showed thatthe MMP-8 level of chronic periodontitis was higher than that of healthy person. Tetracycline showed a tendencyto reduce the value of MMP-8 GCF in the first 14 days.
Keywords: Matrix metalloproteinase-8, Scaling, tetracycline, gingival crevicular fluid (GCF), chronicperiodontitis.
Korespondensi (correspondence) : Melok Aris Wahyukundari, Departemen Periodonsia, Fakultas KedokteranGigi Universitas Airlangga, Jln. Prof. Dr. Moestopo No. 47 Surabaya 60132, Indonesia.
Penyakit periodontal banyak diderita oleh manusia penyakit periodontal menduduki urutan ke dua utama hampir di seluruh dunia dan mencapai 50% dari yang masih merupakan masalah di masyarakat.
jumlah populasi dewasa.1,2 Menurut hasil survai kesehatan gigi dan mulut di Jatim tahun 1995, penyakit jaringan pendukung gigi ini merupakan penyakit periodontal terjadi pada 459 orang diantara 1000 infeksi yang serius dan apabila tidak dilakukan penduduk dan lebih banyak di pedesaan daripada perkotaan.3 Di Asia dan Afrika prevalensi dan kehilangan gigi.4 Penumpukan bakteri plak pada intensitas penyakit periodontal terlihat lebih tinggi permukaan gigi merupakan penyebab utama penyakit daripada di Eropa, Amerika dan Australia. Di Indonesia periodontal. Penyakit periodontal dimulai dari JURNAL PDGI, Vol 58 No. 1, Januari-April 2009 : 1-6 gingivitis yang bila tidak terawat bisa berkembang suatu bentuk proenzim inaktif. Pemecahan proteolitik menjadi periodontitis dimana terjadi kerusakan dari gugus-amino pada rantai propeptida diperlukan jaringan pendukung periodontal berupa kerusakan untuk membangkitkan enzim aktif.10 Secara alami fiber, ligamen periodontal dan tulang alveolar.
muncul penghambat MMPs yaitu tissue inhibitor Jaringan periodontal tersusun dari komponen matriks metalloproteinase (TIMP), kontrol yang penting matriks ekstraseluler yaitu kolagen yang berperan terhadap setiap aksi dari MMPs. Secara fisiologis, MMP- dalam proses regenerasi dan kerusakan jaringan.
8 dan penghambatnya telah ada dalam jaringan Kolagen interstisial jaringan periodontal berfungsi untuk periodontal, namun bila tak ada keseimbangan antara penyembuhan dan pembentukan jaringan baru.
MMP-8 dengan TIMP maka akan terjadi peristiwa Penyakit periodontal didefinisikan sebagai penyakit yang patogen pada jaringan periodontal, dimana jumlah kehilangan struktur kolagennya pada daerah yang MMP-8 akan meningkat dan terjadi degradasi matriks menyangga gigi, sebagai respon dari akumulasi bakteri pada jaringan periodontal, tapi patogenesis secara Untuk menghilangkan plak dan dental deposit molekular masih belum jelas. Matriks metalloproteinase dilakukan perawatan scaling. Diharapkan setelah (MMPs) diduga berperan secara bermakna pada perawatan scaling akan terjadi proses penyembuhan penyakit periodontal ini.5 MMPs adalah famili dari zinc berupa hilangnya keradangan dalam jaringan ikat metallopeptidase yang terkait secara bersama gingiva dan terbentuknya long junctional epithelium.
Proses penyembuhan ini secara histologis tidak ekstraseluler.6 MMPs merupakan enzim proteolitik menunjukkan adanya perlekatan jaringan ikat baru.11 dimana dalam proses proteinasenya yang diperlihatkan Penggunaan tetrasiklin golongan antibiotik dalam melalui patogen periodontal yang terinfeksi, akan terapi penyakit periodontal telah dimodifikasi secara mengaktifkan MMPs inaktif sehingga terlibat dalam kimia sebagai obat antimikrobial, antikolagenase dan degradasi makromolekul matriks ekstraseluler, termasuk anti inflamasi.12 Penggunaan sebagai anti kolagenase juga terlibat dalam degradasi ligamentum periodontal.7 Proses penyembuhan ini secara enzimologi bisa menurunkan progresi radang periodontal dan digambarkan dengan adanya penurunan kadar menghambat hilangnya tulang alveolar.2 Tetrasiklin MMP-8 yang berperan aktif dalam patogenesis sebagai anti kolagenase digunakan 16 mg/ml mampu periodontitis. MMP-8 dikenal predominan dan bentuk menghambat aktifitas kolagenase kurang lebih 90% paling umum dari penyakit periodontal.2 MMP terlibat sedangkan ampisilin pada konsentrasi yang sama dalam degradasi matriks kolagen interstitial ternyata tidak efektif menghambat enzim kolagenase.13 ekstraseluler. MMPs yang diduga berperan dalam Pemberian tetrasiklin dapat menghantarkan suatu banyak proses perubahan fisiologis dan patologis konsentrasi yang dapat diterima 10 hari pada misalnya arthritis, invasi kanker dan metastasis, sedikitnya 640 mg obat/ml pada cairan di dalam glomerulonephritis, artherosclerosis, ulser jaringan, termasuk dalam penyakit periodontal, terlibat dalam Tetrasiklin dapat mengikat ion kalsium dan ion degradasi ligamen periodontal.5 MMP-8 disebut juga Zn yang terletak di sisi aktif dari enzim kolagenase.
enzim kolagenase yaitu enzim yang dapat memecah Hambatan pada enzim kolagenase menghasilkan efek kolagen pada peristiwa remodeling jaringan. Enzim antiproteolitik yang dapat menghambat resorbsi MMP-8 ini dihasilkan oleh bakteri penyebab kelainan periodontal yang berpotensi merusak jaringan Secara biokompatibilitas penggunaan tetrasiklin penyangga gigi dengan cara merusak kolagen tipe I.8 telah diteliti dalam bentuk tetrasiklin gel dengan Kolagenase adalah peristiwa untuk memecah konsentrasi 0,7 % yang dapat diterima jaringan dan kolagen yang dianggap penting pada proses dapat menghilangkan lapisan smir, membuka tubuli terjadinya penyakit periodontal dan mengaktifkan MMPs untuk mengawali atau mempercepat degradasi Gingival crevicular fluid (GCF) telah digunakan untuk mendeteksi atau mendiagnosa penyakit aktif atau untuk memprediksi pasien dengan resiko mempengaruhi degradasi dari makromolekul matriks penyakit periodontal. Sumber kolagenase yang ekstraseluler, yaitu kolagen interstitial dan kolagen mungkin didapat dari fibroblas atau PMN, atau yang membrana basalis, fibronektin, laminin dan berasal dari sekresi bakteri bisa didapatkan di dalam proteoglikan.9 MMPs disintesis dan disekresi dalam GCF. Obat-obatan yang diekskresikan melalui GCF Wahyukundari : Perbedaan kadar Matrix metalloproteinase-8 setelah scaling dan pemberian tetrasiklin dapat digunakan dengan menguntungkan dalam (Enzyme Linked Immunosorbent Assay), dengan terapi periodontal.17 Pada penelian dengan subyek menggunakan bahan reagen/KIT MMP-8 (Kode produk: anjing menunjukkan bahwa tetrasiklin diekskresikan RPN2619, Matrix Metalloproteinase-8 (MMP-8, melalui GCF. Konsentrasi tetrasiklin dalam GCF lebih Neutrophil Collagenase), Human, Biotrak ELISA tinggi ketika dibandingkan dalam serum.18 System, by Amersham Biosciences) dan metode perbedaan kadar MMP-8 hasil perawatan scaling Setelah penghentian reaksi saat pemeriksaan tanpa dan dengan pemberian tetrasiklin pada ELISA, segera dilakukan pemeriksaan dengan ELISA periodontitis kronis. Untuk itu dilakukan pengukuran Reader dengan panjang gelombang 450 nm maksimal kadar MMP-8 GCF sebelum dan sesudah perawatan dalam waktu 30 menit. Melebihi waktu 30 menit akan baik dengan scaling maupun dengan kombinasi terjadi perubahan warna pada sampel, sehingga akan scaling-tetrasiklin topikal dan menganalisa perubahan mempengaruhi hasil akhir pembacaan ELISA Reader.
kadar MMP-8 sebelum dan sesudah perawatan.
Angka-angka yang keluar dari ELISA Reader adalah Penilitian ini bermanfaat untuk memberikan informasi angka-angka absorbent yang masih harus di bagi praktisi bahwa tetrasiklin sebagai anti kolagenase setarakan dengan bantuan grafik standar yang dibuat dalam penyembuhan penyakit periodontal disamping setelah dilakukan pemeriksaan dengan ELISA Reader sebagai anti mikrobial dan anti inflamasi.
sehingga menjadi angka-angka dalam bentuk kadarMMP-8 (ng/ml).
Hasil absorbent ELISA yang telah disetarakan dengan kadar MMP-8 ditabulasi menurut kelompok Jenis penelitian ini adalah eksperimental sampel masing-masing, kemudian diuji statistik dengan Randomized Clinical Trial (RCT) dengan menggunakan menggunakan Kolmogorov-Smirnov Test, untuk the pre-post test control group design. Subyek menguji normalitas data masing-masing kelompok.
penelitian terdiri dari 18 sukarelawan dengan Paired Samples T Test, untuk uji dua kelompok sampel periodontitis kronis yang terbagi menjadi 2 kelompok, yang berhubungan (sampel berpasangan) pada terdiri dari 8 orang dengan perawatan skaling dan 8 kelompok sebelum dan sesudah perawatan scaling orang dengan perawatan kombinasi scaling-tetrasiklin serta kelompok kombinasi scaling-tetrasiklin.
topical.19 Kriteria subyek, dewasa berusia 30-50 tahun, Independent Samples T Test, yang terdiri dari F test mempunyai kedalaman poket periodontal 5 mm, tidak (Levene’s test) dan t-test, untuk uji beda dua kelompok memiliki kelainan sistemik, tidak sedang mengkonsumsi penurunan kadar MMP-8 (kelompok perawatan scaling obat yang dapat menimbulkan gangguan metabolisme dan kelompok pemberian tetrasiklin).
(misal: obat-obat kontrasepsi, obat-obatan untuk Pengambilan sampel pada subyek penelitian diabetes mellitus, antibiotik dalam 2 minggu terakhir) dengan informed consent dan telah disetujui oleh dan tidak dibedakan jenis kelamin pria dan wanita.
Komite Etik. Pengambilan sampel GCF dilakukan di Bahan penelitian berasal dari GCF subyek sehat RSGM FKG UNAIR dan pemeriksaan sampel secara dan subyek periodontitis yang diambil sebelum dan ELISA dilakukan di Tropical Desease Center (TDC) sesudah perawatan. Pengambilan GCF dengan menggunakan metode pencucian (washing methode).20Setelah berkumur dan menyikat gigi, regio yang akandiambil GCF nya, dikeringkan dan diblokir dengan cotton pellet. Disposable polypropylene tips steril berisi Enam belas pasien dengan periodontitis kronis telah larutan phosphate buffer saline steril 10 ml, diambil GCFnya untuk pemeriksaan kadar MMP-8 disemprotkan ke dalam krevikular gingiva, kemudian sebelum dan sesudah perawatan scaling atau disedot kembali. Tahap ini diulangi lagi sebanyak tiga kombinasi scaling-tetrasiklin gel secara topikal. Hasil kali pada satu gigi, agar seluruh komponen GCF rerata pengukuran kadar MMP-8 pada kelompok indikasi diharapkan dapat tersedot semua ke dalam disposable perawatan skaling dan pemberian tetrasiklin sampel polypropylene tips. Kemudian dipindahkan dalam disposable polypropylene tube steril dan segera Kadar MMP-8 GCF sesudah scaling lebih tinggi disimpan dalam freezer dengan suhu -400C. Setelah dibandingkan sebelum scaling, tetapi tidak ada sampel terkumpul semua, selanjutnya dilakukan perbedaan bermakna antara sebelum dan sesudah pengukuran kadar MMP-8 dengan metode ELISA perawatan scaling. Dan rerata kadar MMP-8 sesudah JURNAL PDGI, Vol 58 No. 1, Januari-April 2009 : 1-6 bermakna setelah perawatan dengan pemberian Walaupun penyebab utama penyakit inflamasi periodontal adalah bakteri, tidak ditemukan adanya patogen penyebab tunggal.21 Enzim MMP-8 yangdihasilkan oleh host dan bakteri dapat merusak jaringan periodontal. Struktur protein utama dari jaringan ikat gingival dan ligamen periodontal adalah kolagen dan proteoglikan. Tanda awal dan persistendari penyakit periodontal adalah kerusakan jaringanikat yang terbentuk dari protein ini yang diserang oleh tetrasiklin lebih rendah dibandingkan sebelum protease yang berasal dari bakteri atau hospes.22 tetrasiklin. Terdapat perbedaan yang sangat bermakna antara rata-rata kadar MMP-8 sebelum dan sesudah periodontal dapat memproduksi berbagai enzim pemberian tetrasiklin gel secara topikal.
proteolitik yang ikut berperan pada kerusakan Hasil rerata perubahan kadar MMP-8 periodontitis jaringan, yaitu; kolagenase dari spesies Bacteroides, kronis sampel GCF dihitung dari selisih (∆) sebelum dan sesudah perawatan skaling ditunjukkan dalam Spirochaeta.23 Pada subyek sakit produk kolagenase pada leher gingiva yang inflamasi atau poketperiodontal tentu berbeda dalam aktifitas dankadarnya pada leher gingival dan poket periodontal Poket periodontal yang dalam pada periodontitis kronis merupakan tempat yag baik untuk aktifitasbakterial dan segala proses kolagenase yang diperankan oleh produk bakteri patogen berupa enzim-enzim kolagenase dan produk-produk inflamasiantara lain PMN, dan kolagenase yang berasal dari jaringan fibroblast, sehingga dapat meningkatkanMMP-8 yang tidak diimbangi dengan aktifitaspenghambat jaringan.
∆ Scaling, selisih kadar MMP-8 sebelum dan sesudah perawatan skaling; ∆ Tetrasiklin, selisih kadar MMP-8 sebelum dan sesudah perawatan Skaling adalah metode paling konservatif dari dengan pemberian tetrasiklin gel 0.7%; N, jumlah sampel; SD, Standart reduksi poket bila poket dangkal atau bila periodontitis kronis masih dalam tahap awal. Skaling efektif dalammengurangi inflamasi gingiva dan kedalaman poket.
Dari tabel 2, nilai rerata perubahan kadar MMP- Skaling juga dapat merubah komposisi bakterial dari 8 periodontitis kronis sampel GCF, perubahan kadar MMP-8 setelah perawatan scaling lebih rendah dibandingkan perubahan kadar MMP-8 setelah periodontal dan menurunkan kadar MMP-8. Namun perawatan dengan pemberian tetrasiklin gel 0.7%.
laju terbentuknya kembali koloni bakteri dipengaruhi Dari hasil perhitungan uji F menunjukkan bahwa oleh standar kebersihan mulut karena untuk perubahan kadar MMP-8 setelah perawatan skaling pertumbuhan ulang plak supragingiva diperlukan dan perubahan kadar MMP-8 setelah perawatan rekolonisasi dari poket.24 Relaps dapat terjadi pada dengan pemberian tetrasiklin gel 0.7% pada GCF beberapa pasien walaupun upaya skaling dilakukan adalah berbeda bermakna. Artinya, terdapat dengan akurat. Jelas terlihat di sini bahwa kerentanan perubahan kadar MMP-8 yang besar sekali pada pasien terhadap penyakit periodontitis merupakan perawatan dengan pemberian tetrasiklin gel 0.7%, salah satu penyebab, tetapi juga jelas terlihat bahwa dibandingkan dengan perawatan skaling. Hal ini sangat sulit untuk dapat membersihkan semua ditunjukkan dengan penurunan kadar MMP-8 secara deposit kalkulus dari poket yang dalam dengan Wahyukundari : Perbedaan kadar Matrix metalloproteinase-8 setelah scaling dan pemberian tetrasiklin scaling subgingiva yang tidak terkontrol. Beberapa serum, yaitu dengan cara mengikat substansi yang penelitian menunjukkan bahwa beberapa kalkulus tetap akan tertinggal setelah scaling dilakukan sangat Berdasar pada hasil penelitian yang telah cermat dan insidens ini biasanya meningkat bersama dilakukan, dapat disimpulkan bahwa tetrasiklin gel 0.7% efektif menurunkan kadar MMP-8 GCF dalam Upaya kemoterapi untuk perawatan periodontal, 14 hari pertama ketika digunakan sebagai tambahan antara lain pamakaian tetrasiklin sebagai satu-satunya pada perawatan periodontal yang berupa scaling.
cara perawatan periodontitis kronis atau dalamkombinasi dengan scaling, sebagai alat bantu yangakan dapat meningkatkan efek perawatan. Tetrasiklin memiliki sifat non anti mikrobial yang memodulasi 1. Carranza FA, Newman MG. Clinical Periodontology.
host.26 Berkaitan dengan hal tersebut, tetrasiklin 7th ed Philadelpia: WB. Saunders Co 1990; menghambat aktifitas ekstraseluler kolagenase osteoblast dan neotrofil mamalia. Aktifitas matriks 2. Teronen, YT. Konttnen, C. Lindqvist, et al. Human metalloproteinase ini nampaknya berperan dalam neutrophil collagenase MMP-8 in peri-implant kerusakan kolagen, yang merupakan komponen sulcus fluid ang its inhibition by clodronate. J Dent sebagian besar jaringan ikat periodontal. Tetrasiklin yang mempunyai efek kolagenase ini, dapat 3. Departemen Kesehatan RI. Jawa Timur dalam menurunkan level enzim kolagenase neotrofil (MMP- angka. Laporan Survey kesehatan rumah tangga 8) yang banyak diproduksi saat keadaan patogen.
Tetrasiklin untuk merawat penyakit periodontal 4. The American Academy of Periodontology, 2002.
dapat diberikan baik secara sistemik maupun lokal.
Metode lokal kelihatannya lebih cocok untuk periodontal disease? http://www.perio.org/ mendapatkan konsentrasi lokal yang tertinggi dan untuk mengurangi resiko terjadinya resistensi terhadap 5. DeCarlo A Jr, Windsor L, Bodden M.K., et al.
bakteri dan juga adanya efek samping maupun interaksi Activation and Novel processing of Matrix diantara obat-obatan yang dipakai.27 Sulitnya Metalloproteinase by a Thiol-proteinase from the menjangkau daerah poket, merupakan kendala yang oral anaerob porphyromonas gingivalis.
sulit dipecahkan pada pemakaian tetrasiklin. Untuk J Dent Res 76(6): 1260-1270, June 1997.
mengurangi kendala tersebut maka tetrasiklin yangdiaplikasikan ke dalam poket berupa gel, dengan 6. Hayakawa, Taro. Matrix Metalloproteinases (MMPs) and Tissue Inhibitors of Metalloproteinases menggunakan suatu alat (syringe) dengan kecepatan (TIMPs) in the development and disease of oral lambat yang dapat dimasukkan dokter gigi ke dalam tissues: Special article:Dentistry in Japan 1998: Pada perawatan dengan pemberian tetrasiklin gel Hansen HB. Proteolytic remodelling of extracellular ke dalam poket periodontal memberikan perubahan matrix. Current opinion of cell biology. Jun (5) kadar MMP-8 yang besar sekali, sehingga diperoleh kadar MMP-8 yang turun setelah perawatan.
Perawatan ini sangat efektif untuk patologi periodontal 8. Rams ET, Slots J. Systemic and antimikrobial dengan kedalaman poket dalam dengan adanya therapy in periodontics, Periodontol 2000 1996; kehilangan perlekatan klinis. Pemberian tetrasiklin untuk mengontrol langsung terhadap aktifitas 9. Ingman T., Ding, et al. Matrix metalloproteinase kolagenase MMP-8 pada poket periodontal. Selain itu, and their inhibitors in gingival crevicular fluid tetrasiklin untuk membantu meningkatkan keefektifan and saliva of periodotitis patients. Journal of perawatan dan memperlambat progresi proses Clinical Periodontology 1996; 23:1127-1132.
penyakit tersebut, terhadap pasien yang tidak berespon 10. Kusukawa J, Sasaguri Y, Kameyana T. Expression terhadap perawatan yang hanya secara mekanis of Matrix Metalloproteinase-3 in stage I and II skaling saja.28 Tetrasiklin yang diberikan ke dalam Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity. J poket periodontal ini, mencapai konsentrasi yang lebih Oral axillofac Surg 1995; 53:530-534.
tinggi dalam cairan krevikular daripada di dalam JURNAL PDGI, Vol 58 No. 1, Januari-April 2009 : 1-6 11. Carranza FA, Newman MG. Clinical Periodontology.
21. Lang, N.P., Cumming, B.R., and Löe, H.
8th ed. Philadelpia: WB. Saunder Co. 1996 In: Toothbrushing frequency as it relates to palque Maduratna, Ernie. Biokompatibilitas gel tetrasiklin development and gingival health. Journal of terlepasnya lapisan smir pada permukaan akar 22. Page, P.C. and Schroeder, H.E. Pathogenesis of imflammatory periodontal disease. A summary 12. Tsukuda N. The influence of doxycycline on the ot current work. Laboratory Investigation 1976; attachment of fibroblasts to gelatin-coated surfaces and its cytotoxicity. J Peridontol 1993; 23. Robertson, P.B., Lantz, P.T. Marucha, K.S. et al.
Collagenolytic activity associated with Bacteroides 13. Golub LM, Ramamurthy N, McNamara, TF, et al.
species and actinomycetemcomitans. Journal of Tetracyclin inhibit tissue collagenase activity.
A new mechanism in the treatment of peridontal 24. Magnusson, I., Lindhe, J., Yoneyama, T. et al.
desease. J Periodont Res 1984; 19:651-655.
Recolonisation of the subgingival microbiota 14. Goodson, JM, Offenbacher S, Farr DH, Hogan PE.
following scaling in deep pockets. Journal of Periodontal disease treatment by local drug delivery.
Clinical Periodontology 11, 1984; 193. In: J.D.
Journal Periodontology 1985; 56:265-272. In: Manson and B.M. Eley. Outline of periodontics.
Tsukuda N. The influence of doxycycline on the Butterworth & Co. (Publishers) Ltd 1989. Alih attachment of fibroblasts to gelatin-coated surfaces bahasa: Anastasia S. Buku ajar periodonti.
and its cytotoxicity. J Peridontol 1993; 64:1219-1224.
15. Seymour RA, Heasman PA. Pharmacological control 25. Eaton, K. A., Kieser, J. B. and Davies, R. M. The of periodontal disease. II. Antimicrobial Agent. J removal of root surface deposits. Journal of Clinical Periodontology 12, 1985; 141 In: J.D.
16. Maduratna, Ernie.Biokompatibilitas gel tetrasiklin Manson and B.M. Eley. Outline of periodontics.
hidroklorida dan pengaruhnya terhadap terlepasnya Butterworth & Co. (Publishers) Ltd, London. Alih lapisan smir pada permukaan akar (Tesis) 1999, bahasa: Anastasia S. 1993. Buku ajar periodonti.
Penerbit Hipokrates, Jakarta 1989; 159.
17. Carranza FA, Newman MG. Clinical Periodontology.
26. Vernillo, Ramamurthy, Lorne M., Golub, and 9th ed Philadelpia: WB. Saunders Co 2000; pp. 36- Rifkin. The nonantimicrobial properties of tetracycline of periodontal disease. CurrentOpinion in Periodontology 1994: 111-118.
18. Bader HJ, Goldhaber P. The passage of intravenously administered tetracycline in the 27. Slots J. and Rams T.E. Antibiotic in periodontal gingival sulcus of dog. J Oral Ther. 1996;2:324 In: therapy: advantages and disadvantages. Journal Carranza FA, Newman MG. Clinical Periodontology, Clinical Periodontology. 17, 1990; 479-493.
9th ed Philadelpia: WB. Saunders Co. 2000; 256- 28. Greenstein Gary. Nonsurgical periodontal therapy in 2000 : A literature review. JADA 131, 2000; 19. Steel RGD, Torrie JH, 1980. Prinsip dan prosedur statistika. Suatu pendekatan biometrika.
29. Baker, P. J., Coburn, R. A. et al. Tetracycline and Terjemahan Bambang S., Gramedia Jakarta 1989; its derivatives strongly bind to and are released from the tooth surface in an active form. Journal 20. Soerodjo TS. Respon imun humoral terhadap of Periodontology 54, 1983; 580. In: J.D. Manson streptococcus mutans sehubungan dengan karies and B.M. Eley. Outline of periodontics.
gigi. Disertasi, Universitas Airlangga, Surabaya Butterworth & Co. (Publishers) Ltd 1989; Alih bahasa: Anastasia S. Buku ajar periodonti.
Penerbit Hipokrates 1993; 166.

Source: http://pdgi.or.id/assets/jurnal/1/jurnal-1-Naskah_PDGI_2008_-_Naskah_1.pdf