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Tratamiento farmacológico. Psicofármacos PILAR ALEJANDRA SÁIZ MARTÍNEZ(1); Mª PAZ GARCÍA-PORTILLA GONZÁLEZ(1); SARA MARTÍNEZ BARRONDO(2); Mª TERESA BASCARÁN FERNÁNDEZ(2, 3); BEGOÑA PAREDES (1) Profesor Titular de Psicología Médica.
(2) Colaborador de Honor – Dpto. de Medicina - Área de Psiquiatría.
(3) Doctorando Área de Psiquiatría.
Lugar de Trabajo: Área de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo.
Enviar correspondencia a: Julio Bobes García. Área de Psiquiatría. Facultad de Medicina. Julián Clavería 6 – 3º. 33006 Oviedo (Asturias). Tfno/Fax: +34 985 10 3553. E-mail: bobes@uniovi.es.
ABSTRACT
La terapia sustitutiva de nicotina ha sido, durante Nicotine replacement therapies has been the first varios años, el único tratamiento farmacológico de line drugs treatment for smoking cessation for many primera línea en la cesación del hábito tabáquico. years. Currently other drug of proved efficacy is En el momento actual, existe otra sustancia que ha also available: bupropion. Bupropion was developed demostrado eficacia: bupropión. El bupropión fue desarrol ado e introducido inicialmente en Estados and initial y introduced in the United States (but Unidos (pero no en España) como antidepresivo not in Spain) as an atypical antidepressant but was atípico y, posteriormente, se observó su capacidad subsequently noted to reduce the urges to smoke para reducir la urgencia de fumar y el craving, exis- and craving, and shown in clinical trials to be effective tiendo ensayos clínicos que han demostrado que es in smoking cessation. However, although some un fármaco efectivo en el abandono del tabaquismo. cigarette smokers are able to quit, many are not, and Los fármacos de primera línea para la cesación del first line medications to assist in smoking cessation hábito tabáquico (terapias sustituvas de nicotina y (nicotine replacement therapies and bupropion) are bupropión) son útiles en el tratamiento de muchos ineffective in many remaining smokers. Evidence fumadores, pero se muestras inefectivos en otro porcentaje importante de el os. Evidencias proce- from preclinical and clinical studies indicates thar dentes de estudios preclínicos y clínicos ponen de several neurotransmitter systems mediate the manifiesto que diversos neurotransmisores (dopami- neurobiology of nicotine dependence and might na, noradrenalina, serotonina, opioides endógenos, contribute to the process of smoking maintenance entre otros) están implicados en la dependencia de and relapse, including dopamine, noradrenaline, nicotina y podrían contribuir tanto al mantenimiento serotonine, endogenous opioids, etc. Several existing del consumo de tabaco como a las recaídas. En los medications (mecamylamine, clonidine, naltrexone, últimos años se han ensayado en el tratamiento de antidepressants, buspirone, selegiline) are being la dependencia de nicotina, con mayor o menor éxi- tested as treatments for nicotine dependence. to, numerosos fármacos ya existentes como la me- camilamina, clonidina, naltrexona, antidepresivos, buspirona y selegilina. De igual modo, se están desa- (rimonabant –a selective cannabinoid-1 receptor rrol ando e investigando nuevas aproximaciones tera- antagonist- and pasive and active immunization) péuticas como el rimonabant (bloqueante selectivo are under development as effective treatment for de receptores cannabinoides tipo 1) o las técnicas de Key words: Nicotine dependence. Pharmacological
Palabras clave: Dependencia de nicotina. Trata-
approach. Bupropion. Relapse prevention. miento farmacológico. Bupropión. Prevención de INTRODUCCION
hábito de fumar y de ese modo contribuir a la cesación de dicho hábito y a la facilitación de una abstinencia prolongada (Tabla 1).
n el momento actual existen dos mo-dalidades terapéuticas farmacológicas consideradas de primera línea, por las evidencias que existen sobre su efectividad, TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE
en el tratamiento del tabaquismo. Por un lado PRIMERA LINEA
estarían los tratamientos sustitutivos de ni-cotina, ya revisados en el capítulo previo y, por otro, el bupropión. Además existen otra Tratamiento sustitutivo de nicotina (TSN)
serie de fármacos (antidepresivos, antago-nistas del receptor de nicotina, agonistas El tratamiento sustitutivo de nicotina (TSN) adrenérgicos alfa-2, antagonistas opioides, consiste en administrar nicotina, en cantidad ansiolíticos.) cuya utilidad ha sido ensayada suficiente para evitar el síndrome de absti- con mayor o menor éxito, y que constituirían nencia (Tabla 2), pero no suficiente para ge- nerar dependencia, por una vía distinta a la habitualmente utilizada en el consumo de ci- Hasta la fecha no se han podido evidenciar garrillos (Sociedad Española de Neumología y indicaciones específicas para cada tipo de te- Cirugía Torácica, 1995). Se recomienda el uso rapia, por lo que las recomendaciones de uso de TSN en los fumadores que superen los 10 se apoyan en las contraindicaciones especí- cigarrillos/día, siempre que no existan pato- ficas de cada tratamiento, la familiaridad del logías médicas que lo contraindiquen (Fiore clínico y las características (antecedentes de et al, 2000). Hasta el momento existen 5 ti- depresión, preocupación por el peso) y pre- pos de sustitutivos que han demostrado ser ferencias del fumador (Sociedad Española de efectivos en la cesación del hábito tabáquico (Silagy et al, 1998): chicle de nicotina, parche Salvo circunstancias especiales, a todos de nicotina, aerosol nasal, comprimidos de ni- los fumadores que deseen dejar de fumar se cotina para chupar, inhalador bucal y tabletas les debe de recomendar un tratamiento far- sublinguales. Todos ellos están actualmente macológico de primera línea. Si bien, mere- en el mercado español con excepción del cen consideración especial las personas con inhalador bucal y las tabletas sublinguales contraindicaciones médicas, los fumadores (Pinet, 2003). El paciente debe de dejar de de menos de 10 cigarril os/día, las embaraza- fumar antes de la utilización de los TSN. das y lactantes y los adolescentes (Sociedad fiesto tasas de abstinencia a los 6 meses Los fármacos efectivos para el tratamiento de 13.9-23.8% y a más largo plazo de 8.3- del tabaquismo deberían de ser capaces de 12.7% (Silagy et al, 1998). Dicho de otro modificar cinco aspectos relacionados con el modo, estas formulaciones obtienen tasas Tabla 1. Características del fármaco efectivo para el tratamiento del tabaquismo
• Ayudar a cesar el uso de cigarril os• Reducir el efecto reforzador de la nicotina• Atenuar los síntomas de abstinencia somáticos y psicológicos• Minimizar el craving• Reducir el riesgo de recaídas Modificado de Cryan et al (2003) Tratamiento farmacológico. Psicofármacos Tabla 2. Abstinencia de nicotina (Criterios DSM-IV-TR)
A. Consumo de nicotina durante al menos algunas semanas B. Interrupción brusca o disminución de la cantidad de nicotina consumida, seguida a las 24 horas por cuatro (o más) de los siguientes signos:1. estado de ánimo disfórico o depresivo2. insomnio3. irritabilidad, frustración o ira4. ansiedad5. dificultades de concentración6. inquietud7. disminución de la frecuencia cardíaca8. aumento del apetito o del peso C. Los síntomas del criterio B provocan un malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo D. Los síntomas no se deben a enfermedad médica ni se explican mejor por la presencia de cesación dos veces superiores a las del lógico no nicotínico aprobado por la FDA para placebo, disminuyen los síntomas de absti- el tratamiento del tabaquismo (Hurt et al, nencia y disminuyen el craving por el tabaco 1997). La utilidad del bupropión en el trata- (Fiore et al, 2000). A pesar de que, como ya miento tabaquismo comenzó a ser estudiada se ha mencionado, el TSN tiene más eficacia tras la observación clínica de que los pacien- que el placebo en la cesación del hábito tabá- tes deprimidos que utilizaban este fárma- quico, las tasas de recaídas al primer año son co disminuían su hábito tabáquico (Balfour, muy elevadas, del 80% (Murray et al, 1997). 2001). Una primera explicación a este hecho El TSN se ha consolidado como un elemento podría basarse en que existen datos clínicos terapéutico farmacológico de primera línea, que establecen un vínculo entre el afecto con pocas contraindicaciones y secundaris- negativo y la propensión a fumar y también con una mayor dificultad para dejar dicho diversos metaanálisis en los que se incluyen hábito (Markou y Kenny, 2002). No obstan- más de 100 estudios realizados en un núme- te, el bupropión es igualmente eficaz, en la ro de fumadores superior a 35.000 (Carreras cesación del tabaquismo, en pacientes con y sin antecedentes de depresión, lo que Las características específicas de cada sugiere que su acción en el tratamiento del uno de estos tipos de tratamiento se expo- tabaquismo es independiente de sus propie- nen en detal e en el capítulo previo.
dades antidepresivas (Hayford et al, 1999). Aunque existen datos contradictorios, su Bupropión
mecanismo de acción podría estar rela-cionado con su modesta capacidad para El bupropión, en su forma de liberación inhibir la recaptación de dopamina y nora- retardada, es el primer tratamiento farmaco- drenalina (Ascher et al, 1995). Los efectos Sáiz, P. A.; García-Portilla, Mª P.; Martínez, S.; Bascarán, Mª T.; Paredes, B.; Bobes, J. sobre la neurotransmisión noradrenérgica serían responsables de su efecto sobre los dopaminérgicas actuarían sobre la capacidad datos preliminares ponen de manifiesto que de refuerzo y las propiedades adictivas de los antecedentes de trastorno afectivo y una la nicotina y explicarían su efecto anti-cra- ving. Recientemente, se ha descrito que el de peso serían características específicas bupropión también actúa como antagonista de pacientes candidatos a ser tratados con no competitivo de receptores nicotínicos bupropión (Fiore et al, 2000; NICE, 2002). (Slemmer et al, 2000; Kotlyar et al, 2001).
El bupropión es un fármaco habitualmente El tratamiento se inicia con 150 mg/día bien tolerado tanto en fumadores de pobla- ción general (Hurt et al, 1997; Jorenby et al, incrementa la dosis a 300 mg/día (en dos 1999; Hays et al, 2001), como en pacientes tomas separadas al menos 8 horas). Durante con enfermedad respiratoria crónica (Tashkin la segunda semana se fija el día de dejar de et al, 2001) o con patología cardiovascular fumar (la concentración plasmática estable (McRobbie et al, 2001). Los efectos adver- del bupropión y sus metabolitos se alcanza al sos más frecuentes consisten en: insomnio, cabo de 5 y 8 días, respectivamente) (Hsyu et al, 1997). La duración del tratamiento reacciones dermatológicas (Hurt et al, 1997; oscila entre 8-12 semanas, aunque la FDA Jorenby et al, 1999) (Tabla 3). El riesgo de convulsiones es dosis dependiente y a dosis terapéuticas es del 0.1% (similar al de otros Psiquiatría, 2003), ya que, recientemente, antidepresivos) (Holm y Spencer, 2000).
se ha probado su utilidad en la evitación de El bupropión está contraindicado en perso- recaídas y en la reducción de la ganancia de nas con hipersensibilidad a este fármaco o a peso asociada al cese del consumo de taba- los excipientes de su formulación, en perso- nas con historia actual o previa de epilepsia, meses (Hays et al, 2001). Hay que recordar pacientes con historia de anorexia o bulimia que si bien las tasas de abstinencia tras el nerviosa, cirrosis hepática grave y trastorno período inicial de tratamiento se sitúan en bipolar. De igual modo, debería de ser usado torno al 30-40%, al año de su finalización con gran precaución o evitado en pacientes Tabla 3. Efectos adversos asociados al uso de bupropión*
Sequedad de boca, aumento del apetito, anorexia Musculoesqueléticos Artralgia, mialgiaSistema Nervioso Insomnio**, inestabilidad, temblor, somnolencia, dificultad de concentración *Reportados con frecuencia superior al 1%**Afecta al 30-40% de las personas que consumen el fármaco Tratamiento farmacológico. Psicofármacos con factores que predispongan a un menor to con sustancias que disminuyan el umbral umbral convulsivo (historia de traumatismo convulsivo (teofilina, antipsicóticos, inhibido- craneal, tumores del SNC, proceso de des- res de la monoaminooxidasa –IMAOs-, corti- habituación alcohólica o benzodiacepínica, costeroides, etc.) (Tabla 4) (Roddy, 2004). diabéticos tratados con insulina o fármacos hipoglicemiantes) y en pacientes a tratamien- bupropión se resumen en la tabla 5.
Tabla 4. Contraindicaciones del uso de bupropión
1. Hipersensibilidad al fármaco2. Trastornos convulsivos actuales o pasados3. Historia de anorexia o bulimia nerviosa (menor umbral convulsivo)4. Historia de trastorno bipolar5. Existencia de factores de riesgo que predispongan a las convulsiones (historia de trau- matismo craneal o de tumores cerebrales, proceso de deshabituación alcohólica o de retirada de benzodiacepinas) 6. Tratamiento concomitante con fármacos que disminuyan el umbral convulsivo (antide- presivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, antipsicóticos, teofilina, tramadol o corticos-teroides, agentes hipoglicemiantes o insulina) 7. Cirrosis hepática grave8. Embarazo (atraviesa la placenta) y lactancia (se excreta por leche humana)Modificado de Lorenzo y Ladero, 2003; Becoña, 2004; Roddy, 2004 Tabla 5. Interacciones farmacológicas del bupropión
Fármaco
Mecanismo de acción
Precaución
Antipsicóticos (risperidona, tioridazina) Antiarrítmicos (propafenona, flecainida)β-bloqueantes (metoprolol)Antiepilépticos (carbamacepina, Incrementa niveles plasmáticos Evitar uso concomitante Sáiz, P. A.; García-Portilla, Mª P.; Martínez, S.; Bascarán, Mª T.; Paredes, B.; Bobes, J. TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE
tos subjetivos del tabaco. El uso de este SEGUNDA LINEA (Tabla 6)
fármaco en la cesación del hábito tabáquico se basa en su capacidad para reducir los Antagonistas de receptores nicotínicos
efectos subjetivos positivos asociados al (Mecamilamina)
consumo de cigarril os y el craving (George y O’Mal ey, 2004). Debido a su efecto blo- queante ganglionar periférico el uso de este competitivo de los receptores nicotínicos, fármaco se acompaña de numerosos efectos centrales y periféricos, que reduce los efec- secundarios tales como íleo, estreñimiento, Tabla 6. Tratamientos farmacológicos no nicotínicos disponibles para el
tratamiento de la dependencia de nicotina
Tratamiento
Ruta de administr. (dosis)
Mecanismo de acción
Bloquea recaptación de DA y NA, anta-gonismo no competitivo de receptores nicotínicos. Reduce el efecto reforzador de nicotina, el síndrome de abstinencia y el craving Antagonista no competitivo de recepto-res nicotínicos. En combinación con TSN reduce el efecto reforzador de nicotina, el síndrome de abstinencia y el craving Agonista alfa-2 adrenérgico. Reduce sin-tomatología del síndrome de abstinencia Antagonista opioide. Reduce el síndrome de abstinencia y el craving Reducen síndrome de abstinencia y sin-tomatología depresiva comórbida RIMA (incrementa niveles de NA y 5-HT). Podría ser útil en fumadores con trastornos del humor comórbidos Agonista parcial 5-HT1A (disminuye liberación de 5-HT). Podría ser útil en fumadores con síntomas de ansiedad comórbidos Inhibidor selectivo MAO-B (incrementa DA a nivel sináptico). Podría reducir efecto reforzador de nicotina, síndrome de abstinencia y craving Tratamiento farmacológico. Psicofármacos hipotensión, retención urinaria, trastornos binación con TSN (versus TSN más place- de la acomodación visual, etc. No obstante, bo) ofrece resultados más esperanzadores a dosis de 5-10 mg/día los efectos secun- (Krishnan-Sarin et al, 2003). Por otra parte, darios son mínimos, siendo el más frecuen- este último estudio pone de manifiesto que te el estreñimiento. Existen dos estudios el uso de naltrexona reduce la ganancia pon- mecamilamina más TSN aporta resultados superiores a los del empleo de TSN más placebo (Rose et al, 1994, 1998). Sin embar- Otros antidepresivos
go, cuando este fármaco se administra a fumadores que no desean finalizar su hábito, Varios antidepresivos tricíclicos que inhi- revertir el bloqueo de receptores nicotínicos ben la recaptación de noradrenalina y sero- tonina, como la nortriptilina (Hall et al, 1998, 2002; Prochazka et al, 1998) y la doxepina (Edwards et al, 1989), podrían facilitar el Agonistas alfa-2 adrenérgicos (Clonidina)
cese del hábito tabáquico en combinación La clonidina es un inhibidor de la actividad con otras estrategias psicoterapéuticas.
noradrenérgica central por estímulo de los receptores adrenérgicos alfa-2 presinápti- Inhibidores reversibles de la monoaminooxi- cos. Existen ensayos clínicos (Glassman et al, 1988, 1993; Nana y Praditsuwan, 1998) y metaanálisis (Covey y Glassman, 1991; Gour- mostrado su eficacia en un ensayo clínico fiesto que la clonidina es más eficaz que el controlado con placebo (Berlin et al, 1995).
placebo en la cesación del hábito tabáquico, especialmente, en mujeres (Covey y Glass- Inhibidores selectivos de la recaptación de man, 1991). No obstante, los efectos adver- sos de este fármaco (sedación, hipotensión En relación a los inhibidores selectivos ortostática y estreñimiento, entre otros) li- de recaptación de serotonina cabe señalar mitan su utilización. Ensayos más recientes que la mayoría de estudios realizados con utilizando formulación transdérmica (Niaura fluoxetina sola (Niaura et al, 2002) o de et al, 1996) también muestran una cierta eficacia de la sustancia. No obstante, hasta fluoxetina o paroxetina en combinación con el momento, la clonidina es considerado un TSN (Blondal et al, 1999; Kil en et al, 2000) tratamiento de segunda línea en la cesación son poco concluyentes o aportan resultados negativos. Análisis post hoc de los ensayos negativos realizados con fluoxetina ponen de manifiesto su posible eficacia en el subgrupo Antagonistas opioides (Naltrexona)
de fumadores con antecedentes de depre-sión mayor.
de acción prolongada. Su utilización se ha cimentado en el hecho de que la nicotina Inhibidores de la recaptación de serotonina y estimula la “descarga” de opioides endó- genos que contribuyen a su efecto adictivo. La venlafaxina, inhibidor de la recaptación Hasta la fecha existen evidencias muy esca- de serotonina y noradrenalina, podría tener sas de que la naltrexona usada sola facilite utilidad como tratamiento adicional de las el cese de consumo de tabaco (Wong et al, personas que quieren cesar el hábito tabá- 1999). Sin embargo su utilización en com- Sáiz, P. A.; García-Portilla, Mª P.; Martínez, S.; Bascarán, Mª T.; Paredes, B.; Bobes, J. Ansiolíticos (Buspirona)
et al, 2004). Estas novedosas aproximacio-nes terapéuticas podrían l egar a constituir La ansiedad es uno de los síntomas de la opciones efectivas en el manejo de la adic- abstinencia de nicotina y, por otra parte, el ción a la nicotina, facilitando el inicio de la fumar reduce alguna de las medidas de ansie- abstinencia y previniendo recaídas.
dad y puede reducir la ansiedad mediada por el estrés (Pinet, 2003). Partiendo de dicha base se han probado diferentes ansiolíticos Fármacos antiobesidad
durante las primeras semanas de cesación del hábito tabáquico, aunque los resultados no han sido concluyentes. Concretamente, la nica un bloqueante selectivo de receptores buspirona (agonista serotoninérgico de efec- de cannabis tipo 1 (CB1), l amado rimona- to ansiolítico) se ha mostrado, en un ensayo bant. Esta sustancia inhibe el receptor CB1 controlado con placebo, eficaz, únicamente, que constituye uno de los dos receptores en personas con elevados niveles de ansie- descubiertos hasta la actualidad del sistema dad previa y sólo mientras consumían la endocannabinoide y que se localiza, prefe- sustancia (Cinciripini et al, 1995).
rentemente, en cerebro y tejido adiposo. Este receptor está fundamentalmente rela-cionado con la ingesta de alimentos y con la Otros fármacos
que la selegilina, un inhibidor selectivo de la el sobrepeso/obesidad a costa de disminuir MAO-B (y, por tanto, agonista dopaminér- la grasa abdominal e incrementa el coles- gico indirecto), es superior al placebo en la terol HDL, disminuye triglicéridos y mejo- cesación del hábito tabáquico (George et al, ra el balance glucosa-insulina. Esta actua- ción sobre factores de riesgo, según los resultados obtenidos, en la Universidad de Cincinnati, en 787 fumadores, en un estudio doble-ciego, controlado frente a placebo TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS EN
FASE DE DESARROLLO
sólo la adicción a la nicotina, sino también al alcohol y, por tanto mejora varios de los factores de riesgo de enfermedad cardio- Inmunización
Actualmente están en fase de desarrol o Esta sustancia, rimonabant, está siendo técnicas de inmunización pasiva y activa que también estudiada a largo plazo (12 meses) se basan en la administración de agentes periféricos bloqueantes de la nicotina. De este modo, se frenaría la entrada de la nico-tina en el cerebro y, por tanto, disminuirían sus acciones en el SNC. La inmunización activa consiste en la administración de una BIBLIOGRAFÍA
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Source: http://www.unioviedo.net/psiquiatria/publicaciones/documentos/2004/2004_Saiz_Tratamiento.pdf