Gf872 1134.1142

Brustkrebsprävention in der klinischen Praxis –
C. Tempfer
Möglichkeiten und Grenzen
Breast Cancer Prevention in Clinical Practice –
Potential and Limitations
Zusammenfassung
Abstract
Brustkrebs ist jene bösartige Erkrankung, mit der der/die in der The validity of various strategies for breast cancer prevention has klinischen Praxis tätige Gynäkologe/in am häufigsten konfron- been investigated in scientific studies, including studies on die- tiert ist. Für folgende präventiv wirksame Interventionen liegen tary changes, physical activity, chemoprevention by selective es- wissenschaftlich verwertbare Daten vor: diätetische Maßnah- trogen receptor modulators (SERMs), prophylactic surgery, and men, sportliche Aktivität, Phytoöstrogene, Pharmakoprävention the supplementation of phytoestrogens, aspirin, and vitamins.
mittels selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), pro- Epidemiologic and intervention studies were not able to demon- phylaktische Chirurgie, sowie Aspirin und Nahrungsergänzun- strate a favourable influence of low fat, vegetarian or Mediterra- gen/Vitamine. Eine bestimmte Diät zur Brustkrebsprävention nean diets on the risk of developing breast cancer. Experimental kann nicht empfohlen werden. Weder eine fettarme noch eine evidence, however, does appear to indicate that an increase in vegetarische oder mediterrane Diät haben nachweislich einen life-span, reduced mortality, and reduced cancer incidence oc- positiven Einfluss auf das Brustkrebsrisiko. Eine fettreduzierte curs in individuals with sustained caloric restriction and body Diät ohne Gewichtsabnahme führt zu keiner Reduktion der mass index (BMI) reduction. The preventive efficacy of physical Brustkrebsinzidenz. Auf der anderen Seite gibt es eine Reihe von activity has not been proven in intervention studies, but epide- indirekten Hinweisen aus epidemiologischen und tierexperi- miologic evidence consistently suggests that 3 to 5 hours of exer- mentellen Daten, dass eine simple aber dauerhafte Reduktion cise per week reduces the risk of breast cancer. A supplementa- der Gesamtkalorienmenge von etwa 30 % verbunden mit einer tion with phytoestrogens has not been demonstrated to protect BMI-Reduktion die Brustkrebsinzidenz, die Langzeitmorbidität against breast cancer and cannot be recommended. Women with und -mortalität reduziert und die Lebensdauer verlängert. Eine an elevated risk of breast cancer may use tamoxifen or raloxifen Brustkrebsprävention durch Sport ist nicht nachgewiesen, aller- and can expect to reduce the risk of hormone receptor positive dings ist es aufgrund der Datenlage empfehlenswert, dass Frauen breast cancer during drug intake by 48 %. Prophylactic salpingo- zur Brustkrebsprävention eine sportliche Betätigung ausüben, oophorectomy (PSO) has been proven beneficial in women at risk deren Ausmaß zwischen 3 und 5 Wochenstunden beträgt. Eine for hereditary breast cancer and those with a first degree relative bestimmte Sportart kann nicht empfohlen werden. Eine Phyto- with ovarian cancer. In addition, breast cancer survivors and östrogensupplementierung zur Brustkrebsprävention kann nicht women at risk for hereditary non-polyposis colon cancer Institutsangaben
Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien, Klinische Abteilung für gynäkologische Endokrinologie
und Sterilitätsbehandlung
Korrespondenzadresse
C. Tempfer · Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien · Klinische Abteilung für gyn. Endokrinologie
u. Sterilitätsbehandlung · Währinger Gürtel 18 – 20 · 1090 Wien · Österreich ·
E-mail: clemens.tempfer@meduniwien.ac.at
Eingang Manuskript: 8. 5. 2006 · Eingang revidiertes Manuskript: 19. 8. 2006 · Akzeptiert: 28. 8. 2006
Bibliografie
Geburtsh Frauenheilk 2006; 66: 1134 – 1142 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ·
DOI 10.1055/s-2006-924599 ·
ISSN 0016-5751
empfohlen werden. Es existiert kein gesicherter Hinweis darauf, (HNPCC) benefit from PSO and prophylactic hysterectomy and dass eine peri- oder postmenopausale Phytoöstrogentherapie PSO, respectively. Randomized controlled trials have shown that das Brustkrebsrisiko beeinflusst. Frauen mit einem erhöhten aspirin and vitamin supplementation do not offer protection Brustkrebsrisiko kann eine prophylaktische Therapie mit Tamo- against breast cancer and these compounds are therefore not xifen angeboten werden. Frauen mit einem unsubstituierten postmenopausalen Serumöstradiolspiegel > 10 pmol/L kann eine Chemoprävention mit Raloxifen angeboten werden. Durch den Key words
prophylaktischen Einsatz von Tamoxifen oder Raloxifen kann Breast cancer · prevention · diet · chemoprevention während der Einnahme die Inzidenz von hormonrezeptorpositi-ven Mammakarzinomen um 48 % reduziert werden. Eine chirur- gische Prävention durch Salpingo-Oophorektomie ist neben Frauen mit hereditärer Brustkrebsbelastung durch BRCA-Muta- tion auch für Frauen mit einer Verwandten ersten Grades mit Ovarialkarzinom, Frauen nach sporadischem Mammakarzinom Diätetische Maßnahmen werden generell zur Brustkrebspräven- und Frauen mit hereditärem Kolonkarzinomsyndrom (HNPCC) tion empfohlen. Intellektuelle Grundlage der Ansicht, dass Diät empfehlenswert. Die fehlende Wirksamkeit einer brustkrebsprä- und reduziertes Brustkrebsrisiko zusammenhängen, ist die in ventiven Aspirin- und Vitamin-E-Einnahme wurde in prospek- epidemiologischen Studien beschriebene Korrelation zwischen tiv-randomisierten Studien nachgewiesen. Für andere Vitamine einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) und einer erhöhten und Spurenelemente existieren keine prospektiv-randomisier- Morbidität und Mortalität. Neben einer Reihe anderer Erkran- ten Daten, die epidemiologischen Studien sind inkonklusiv. Vita- kungen ist ein erhöhter BMI auch mit einem erhöhten Brust- mine und Spurenelemente können daher zur Brustkrebspräven- krebsrisiko assoziiert. Calle et al. beschreiben in einer prospekti- ven Untersuchung an 457 785 Männern und 588 369 Frauen mit 14 Jahren Nachbeobachtungszeit den für die Langzeitmortalität Schlüsselwörter
günstigsten BMI für Frauen bei 23,5 – 24,9. Sowohl ein geringerer Brustkrebs · Prävention · Diät · Chemoprävention als auch ein erhöhter BMI sind mit einer signifikant erhöhten Langzeitmorbidität und Langzeitmortalität assoziiert [1]. Ein er- höhter BMI ist in prospektiven und retrospektiven Kohorten- und Fallkontrollstudien mit einer höheren Inzidenz an Herz- Einleitung
Kreislauferkrankungen, Gallenleiden, Diabetes mellitus Typ 2und Malignomen assoziiert [1 – 4]. Generell ist ein erhöhter BMI Brustkrebs ist jene bösartige Erkrankung, mit der der/die in der > 30 mit einem 60 bis 70 % erhöhten relativen Risiko, vorzeitig zu klinischen Praxis tätige Gynäkologe/in am häufigsten konfron- versterben, assoziiert [2, 5]. Das Risiko, an einer Krebserkran- tiert ist. Die überragende epidemiologische, gesundheitspoliti- kung zu versterben, ist um 40 bis 80 % erhöht [1]. Interessanter- sche und klinische Bedeutung dieser Erkrankung machen es not- weise existiert bei Übergewichtigen ein geschlechtsspezifischer wendig, sich über alle möglichen und in der Praxis sinnvoll an- Unterschied bzgl. der Krebsmortalität. Das Risiko, an einer wendbaren Präventionsstrategien zu informieren und betroffe- Krebserkrankung zu versterben, steigt bei Frauen signifikant nen und interessierten Frauen diese entsprechend zu vermitteln.
stärker mit dem BMI an als bei Männern [1]. Daraus ergibt sich, Grundsätzlich kann die Strategie zur Vermeidung der Entste- dass gerade für Frauen die Frage der Krebsprävention durch Re- hung eines Mammakarzinoms darin bestehen, aktive Interven- duktion des BMI, Diät und sportliche Maßnahmen eine besonde- tionen zu setzen oder etablierte Risikofaktoren zu vermeiden.
re gesundheitspolitische Bedeutung hat.
Etablierte und individuell beeinflussbare Risikofaktoren wie Al- ter bei Erstgeburt, Parität, Stillen, oder Alkoholkonsum sind po- Frauen mit erhöhtem BMI entwickeln häufiger Brustkrebs. Kon- tenziell wirksame Möglichkeiten zur Brustkrebsprävention. Aus kret haben in retrospektiven Untersuchungen postmenopausale offensichtlichen ethischen Gründen ist eine prospektive Über- Frauen mit einem BMI > 32 ein 3-fach erhöhtes Lebenszeitrisiko, prüfung der Effektivität einer derartigen Vorgangsweise aller- an Brustkrebs zu erkranken [6]. Wenten et al. errechneten für dings nicht möglich. Im Gegensatz dazu existieren für eine Viel- Frauen im obersten Viertel der BMI-Gesamtverteilung ein 2,41- zahl von potenziell präventiven Interventionen repräsentative fach erhöhtes Brustkrebsrisiko [7]. Es ist angesichts dieser Zah- Studiendaten. Folgende Interventionen sollen in diesem Artikel len nahe liegend anzunehmen, dass jede effektive Maßnahme beschrieben und hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit und wissen- zur Optimierung eines ungünstigen BMI das Brustkrebsrisiko schaftlichen Grundlage beschrieben werden: diätetische Maß- nahmen, sportliche Aktivität, Phytoöstrogene, Pharmakopräven- tion mittels selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), prophylaktische Chirurgie, sowie Aspirin und Nahrungsergän- Diät und Brustkrebs
zungen/Vitamine. Ziel des Artikels ist es, eine aktuelle, klinisch orientierte und praxisgerechte Zusammenfassung aller derzeit Die Assoziation zwischen einem erhöhten BMI im Erwachsenen- verfügbaren Mittel der Brustkrebsprävention zu geben.
alter und einem erhöhten Brustkrebsrisiko wurde in einschlägi- gen Studien übereinstimmend belegt. Es ist allerdings nicht not- wendigerweise so, dass eine Reduktion des BMI auch zu einer Reduktion des Brustkrebsrisikos führt. Es ist z. B. denkbar, dass sowohl der BMI als auch die Brustkrebserkrankung eine oder Tempfer C und Bentz E. Brustkrebsprävention in der …
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mehrere gemeinsame Determinanten haben, deren Ausdruck sie Kalorienrestriktion
sind und die daher durch eine BMI-Reduktion nicht beeinfluss- bar sind. Als Beispiel können genetische Faktoren oder eine Experimentelle Daten aus Tierversuchen weisen darauf hin, dass lebenszeitsensitive Schädigung/Protektion des Brustepithels nicht so sehr eine bestimmte Diät als vielmehr eine deutliche Re- durch Nahrungsbestandteile angeführt werden.
duktion der Gesamtkalorienmenge geeignet ist, sowohl Lebens-spanne als auch Krebsinzidenz zu reduzieren. In einer Reihe von Es gibt eine ganze Reihe von indirekten Hinweisen auf eine pro- Tierspezies von der Fruchtfliege Drosophila bis zu Primaten tektive Wirkung bestimmter Diäten auf das Brustkrebsrisiko. Tri- konnte nachgewiesen werden, dass Kalorienreduktion die geno- chopoulou et al. beschreiben im europäischen Vergleich eine re- mische Stabilität erhöht, die Körpertemperatur und die mito- duzierte Prävalenz von hormonabhängigen Malignomen wie chondriale Radikalbildung reduziert und die Lebensdauer signi- Mammakarzinom, Endometriumkarzinom und Prostatakarzi- fikant verlängert [14,15]. Beim Rhesusaffen Macacca mulatta nom in mediterranen Ländern, deren Diät reich an Kohlenhydra- wurde in aufwändigen Langzeitstudien gezeigt, dass eine ten und mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Olivenöl, Weintrau- 30 %ige Dauerkalorienrestriktion die Lebenserwartung der Affen ben, Pasta, Salate und Fisch) ist und einen geringen Anteil an von 17 Jahren auf 44 Jahre erhöhen kann [16]. Bei zumindest 4 Fleisch und tierischen Fetten aufweist [8]. Auch eine fettarme Tierarten konnte nachgewiesen werden, dass durch dauerhafte und früchte- und gemüsereiche Diät ist in nicht kontrollierten Kalorienrestriktion auch die Malignominzidenz reduziert wird.
Studien an Brustkrebsüberlebenden mit einem reduzierten Rezi- Eine radikale Kalorienrestriktion hat möglicherweise allerdings divrisiko assoziiert. In einer systematischen Übersicht über 12 auch negative Folgen auf das Brustkrebsrisiko. In der „Dutch Fa- derartige Studien zeigen Rock et al., dass ein erhöhter BMI und mine Study“ wurde gezeigt, dass holländische Frauen, die in den die Gewichtszunahme unter der adjuvanten Therapie unabhän- Jahren 1944 – 1945 unter einer Hungersnot zu leiden hatten, spä- gige Risikofaktoren für eine reduzierte krankheitsfreie Überle- ter häufiger Brustkrebs entwickelten als nicht von der Hungers- benszeit sind [9]. In 5/12 und in 4/8 Studien werden der Fettan- not betroffene Frauen [17]. Prospektive, kontrollierte Studien zu teil der Diät und der Anteil an Gemüse und Früchten als Risiko- Kalorienrestriktion beim Menschen liegen nicht vor. Eine schwe- faktoren ausgewiesen. Zwei große prospektiv-randomisierte dische populationsbasierte Studie an 7272 Patientinnen mit Studien (WHEL und WINS) an insgesamt über 5500 Brustkrebs- Anorexia nervosa konnte jedoch nachweisen, dass jene Frauen patientinnen werden derzeit durchgeführt [10]. Die Ergebnisse im Vergleich zur Gesamtbevölkerung ein signifikant reduziertes dieser beiden Studien sind für das Jahr 2006 angekündigt und Brustkrebsrisiko aufweisen (Odds Ratio 0,47; 95 %-Konfidenz- sollten die Frage der Sinnhaftigkeit einer Diät nach Brustkrebs intervall 0,30 – 0,81) [18]. Auch die prospektive, nicht kontrol- lierte Iowa Women’s Health Study fand eine 11 %ige Reduktiondes Gesamtkrebsrisikos und eine 19 %ige Reduktion des Brust- In einer retrospektiven schwedischen Untersuchung an 61463 krebsrisikos, wenn die untersuchten Frauen unabhängig von ei- Frauen allerdings konnte kein Zusammenhang zwischen einer ner bestimmten Diät zumindest 20 Pfund abnehmen konnten fettarmen, fisch-, früchte- und gemüsereichen Diät und einer re- duzierten Häufigkeit von Brustkrebs festgestellt werden [11].
Ebenso konnte in einer Metaanalyse von 8 prospektiven Kohor- Angesichts dieser Daten kann einer Frau daher keine bestimmte tenstudien kein Zusammenhang zwischen dem Konsum von Diät zur Brustkrebsprävention empfohlen werden. Weder eine Früchten und Gemüse und der Brustkrebshäufigkeit festgestellt fettarme, noch eine vegetarische oder mediterrane Diät haben nachweislich einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko. Auf der an- deren Seite gibt es eine Reihe von indirekten Hinweisen aus epi- Im Rahmen der Womens’ Health Initiative (WHI)-Studie wurde demiologischen und tierexperimentellen Daten, dass eine simple an 48 835 Frauen zwischen 50 und 79 Jahren der Einfluss einer aber dauerhafte Reduktion der Gesamtkalorienmenge von etwa fettarmen Diät (< 20 % Fettanteil; 5-mal tgl. Früchte, bzw. Gemü- 30 %, verbunden mit einer BMI-Reduktion, die Brustkrebsinzi- se) auf die Brustkrebsinzidenz untersucht [13]. Diese WHI Diet denz reduziert, die Langzeitmorbidität und -mortalität reduziert Modification Trial genannte Studie ist die erste und einzige pros- pektiv-randomisierte Interventionsstudie zum Thema der diäte- tischen Brustkrebsprävention. Nach 8,1 Jahren konnte keine Re- duktion der Brustkrebshäufigkeit in der Interventionsgruppe Sport und Brustkrebs
nachgewiesen werden (Hazard Ratio 0,91 [95 %-Konfidenzinter- vall 0,83 – 1,01]). Diese Studie beweist, dass eine fettreduzierte Eine prospektiv-randomisierte Studie, die den positiven Einfluss Diät ohne Reduktion der Gesamtkalorienmenge und Gewichts- einer bestimmten Sportart auf das Brustkrebsrisiko nachweist, abnahme nicht geeignet ist das Brustkrebsrisiko zu senken. Ein existiert nicht. Allerdings weisen über 40 epidemiologische Stu- Grund für die fehlende Wirkung könnte darin liegen, dass in die- dien darauf hin, dass sportliche Betätigung generell einen pro- ser Studie nur der relative Fettanteil reduziert wurde, nicht je- tektiven Einfluss auf die Entwicklung von Brustkrebs ausübt doch die Gesamtkalorienzufuhr und der BMI. Die Frauen in der [20]. Einige Autoren haben versucht das Ausmaß einer protektiv Interventionsgruppe wiesen daher auch am Ende der Studie sinnvollen sportlichen Betätigung zu quantifizieren, um Frauen konkrete Ratschläge geben zu können. In diesem Sinne ist eine sportliche Betätigung im Ausmaß von zumindest 5 Stunden pro Woche mit einer 66 %igen Risikoreduktion assoziiert, eine andere Untersuchung veranschlagt den notwendigen Aufwand mit zu- mindest 160 Wochenstunden pro Jahr [20, 21]. Eine genaue Emp- Tempfer C und Bentz E. Brustkrebsprävention in der …
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fehlung zur Art der sportlichen Betätigung wird in diesen Unter- Chemoprävention von Brustkrebs
suchungen nicht gegeben, eine prospektive Kohortenstudie weist jedoch auch für die relativ wenig anstrengende und vielen Die SERMs Tamoxifen und Raloxifen sind zur Chemoprävention Frauen zugängliche Sportart des „power walking“ einen protekti- von Brustkrebs geeignet. In 5 prospektiv-randomisierten Studien in den USA, Großbritannien und Italien konnte gegenüber Pla-zebo eine signifikante Reduktion der Brustkrebsinzidenz unter Zusammenfassend ist daher zwar eine Brustkrebsprävention Therapie nachgewiesen werden. In einer Metaanalyse aller 5 Stu- durch Sport nicht nachgewiesen, allerdings ist es aufgrund der dien errechneten Cuzick et al. eine insgesamt 38 %ige Reduktion Datenlage empfehlenswert, dass Frauen zur Brustkrebspräven- der Brustkrebsinzidenz während einer 5-jährigen präventiven tion eine sportliche Betätigung ausüben, deren Ausmaß zwi- Therapie [29]. Der Schutzeffekt ist auf Östrogenrezeptor(ER)- schen 3 und 5 Wochenstunden beträgt. Eine bestimmte Sportart und/oder Progesteronrezeptor(PR)-positive Mammakarzinome beschränkt. In dieser Gruppe von Mammakarzinomen beträgt die Reduktion 48 %. Als unerwünschte Nebenwirkungen sind ein2,4-fach erhöhtes Endometriumkarzinomrisiko für Tamoxifen Phytoöstrogene
und ein 1,9-fach erhöhtes Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen Eine Reihe von epidemiologischen Studien belegt eine geringere Prävalenz von Brustkrebs in asiatischen Ländern [23]. Diese eth- Frauen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko scheinen von dem nischen Differenzen der Brustkrebsprävalenz zwischen Kauka- protektiven Effekt der SERMs in stärkerem Ausmaß zu profitie- sierinnen und Asiatinnen werden von manchen Autoren mit ren als Patientinnen ohne erhöhtes Risiko. In der größten Präven- dem Anteil von Phytoöstrogenen in der Nahrung in Zusammen- tionsstudie von Fisher et al. aus dem Jahre 1998 wurde durch Ta- hang gebracht. Auch der Anteil an Phytoöstrogenen in der Nah- moxifen 20 mg pro Tag eine Reduktion der Brustkrebshäufigkeit rung korreliert in manchen Untersuchungen mit dem Ausmaß um 49 % erreicht. Die Reduktion der Inzidenz von Carcinomata in situ betrug 50 % [30]. Die Teilnehmerinnen dieser Studie waren alle nach dem Gail-Modell als „Risikofälle“ definiert, d. h. sie wie- Phytoöstrogene wirken als natürliche selektive Östrogenrezep- sen ein 5-Jahres-Risiko > 1,67 % auf. Folgende Nebenwirkungen tormodulatoren (SERMs) mit einer im Vergleich zu Östradiol et- wa 150-fach geringeren Rezeptoraffinität sowie einer Selektivität – Endometriumkarzinomrisiko: Relatives Risiko (RR) 2,53
für den Östrogenrezeptor Beta [25]. Es ist daher vorstellbar, dass (95 %-Konfidenzintervall [KI] 1,35 – 4,97); 5 vs. 13/1000 Frauen Phytoöstrogene als kompetitive Antagonisten von Östradiol wir- – tiefe Beinvenenthrombose: RR 1,60 (95 %-KI 0,91 – 2,86); 22
ken und das Brustepithel vor dem proliferativen Stimulus schüt- zen. Derzeit existiert keine prospektiv-randomisierte Studie, die – Katarakt: RR 1,14 (95 %-KI 1,01 – 1,29); 22 vs. 25/1000 Frauen
den protektiven Einfluss von Phytoöstrogenen nachweist. Nicht – Hitzewallungen: 10,1 % vs. 17,6 % (für „stark“); 21,7 % vs. 21,8 %
kontrollierte Interventionsstudien haben darüber hinaus keine Assoziation zwischen der Einnahme von Phytoöstrogenen und einer reduzierten Inzidenz von Brustkrebs gefunden. In der San Bezüglich des Endometriumkarzinomrisikos ist zu erwähnen, Francisco Bay Study etwa konnte bei 2963 Frauen kein Zusam- dass die Risikoerhöhung derjenigen durch eine kombinierte Hor- menhang zwischen der Einnahme von Phytoöstrogenen und der monersatztherapie (HRT) entspricht (etwa Risikoverdoppelung).
Brustkrebshäufigkeit festgestellt werden [26].
Eine im Lancet publizierte Studie von Gardner et al. hat bei 122 Frauen unter Tamoxifen die Effekte einer Levonorgestrelspirale Eine mögliche Ursache für die Diskrepanz zwischen den epide- über 12 Monate untersucht. Im Vergleich zu Frauen ohne Hor- miologischen Daten und den negativen Ergebnissen von Unter- monspirale zeigten Frauen mit Hormonspirale einen signifikan- suchungen zu Phytoöstrogensupplementen könnte darin liegen, ten Protektionseffekt bzgl. tamoxifeninduzierter Endometrium- dass nicht der kompetitiv-antagonistische Effekt von Phyto- veränderungen [31]. Ob die Levonorgestrelspirale auch aus- östrogenen von Relevanz ist, sondern der östrogenagonistische reicht, um die Entwicklung tamoxifeninduzierter Endometrium- Effekt in der Adoleszenz. Für diese Ansicht sprechen Daten von karzinome zu verhindern, ist allerdings unklar.
Russo et al., die im tierexperimentellen Modell nachweisen konnten, dass eine Stimulation des Brustepithels in der Adoles- Die Ergebnisse der MORE-Studie (7705 Frauen mit Osteoporose; zenz zur lokalen Proliferation und damit signifikant erhöhten Re- Raloxifen versus Plazebo), zeigen, dass eine Risikoevaluierung sistenz gegenüber chemischen und physikalischen Noxen für die auch für den präventiven Einsatz von Raloxifen sinnvoll ist. Ins- Dauer des restlichen Lebens führt [27]. In Übereinstimmung mit gesamt führte die Einnahme von Raloxifen nach vier Jahren zu dieser Hypothese stehen epidemiologische Daten, die das Aus- einer 72 %igen Reduktion des Auftretens von Mammakarzino- maß der Phytoöstrogenkonsumption in der Jugend mit dem men [32]. Dieser bemerkenswerte und klinisch überaus rele- vante Effekt von Raloxifen fand sich jedoch nur bei Frauen mit Serumöstradiolspiegeln > 10 pmol/L, während Frauen mit nied- Zusammenfassend kann daher aufgrund der heutigen Datenlage rigeren Serumspiegeln dieselbe Brustkrebshäufigkeit aufwiesen eine Phytoöstrogensupplementierung zur Brustkrebsprävention wie Frauen in der Plazebogruppe [33]. Auch hier wird deutlich, nicht empfohlen werden. Es existiert kein gesicherter Hinweis dass eine Risikoevaluierung – in diesem Fall anhand von Serum- darauf, dass eine peri- oder postmenopausale Phytoöstrogenthe- östradiol – eine klinisch sinnvolle Individualisierung ermög- rapie das Brustkrebsrisiko beeinflusst.
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Die Ergebnisse der NSABP P-2 Studie („STAR-trial“) wurden kürz- Chirurgische Brustkrebsprävention
lich veröffentlicht [34]. Nach 5 Jahren präventiver Therapie wur- de im Vergleich zwischen Tamoxifen 20 mg pro Tag und Raloxi- Frauen mit hereditärer Brustkrebsbelastung durch Keimbahn- fen 60 mg pro Tag kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz mutationen im BRCA-1- und BRCA-2-Gen profitieren von einer invasiver Mammakarzinome festgestellt (4,3/1000 vs. 4,4/1000).
prophylaktischen Chirurgie. Neben der Mastektomie, die zu ei- In der Raloxifengruppe wurden signifikant weniger thromboem- ner 95 %igen Reduktion der brustkrebsspezifischen Mortalität bolischer Ereignisse und Katarakte festgestellt. Die erwartete Re- (Hazard Ratio [HR] 0,10; 95 %-KI 0,02 – 0,71) führt [39], ist auch duktion der Endometriumkarzinome unter Raloxifen konnte die prophylaktische Salpingo-Oophorektomie (PSO) bei BRCA-1- nicht gezeigt werden. Es fanden sich in beiden Gruppen keine und BRCA-2-Trägerinnen eine sinnvolle Maßnahme. In einer ret- signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Carcinomata rospektiven Untersuchung an 666 Frauen mit BRCA-1- oder in situ der Mamma, kardiovaskulären Erkrankungen und Schlag- BRCA-2-Mutation ohne Brustkrebs beschrieben Domchek et al.
anfällen. Insgesamt ist daher Raloxifen ebenso effektiv wie Ta- die brustkrebsspezifische Mortalität nach PSO. Gegenüber den moxifen als Brustkrebschemopräventivum und weist ein gering- 478 Frauen ohne PSO wurde bei jenen Frauen, die diese Maßnah- gradig günstigeres Nebenwirkungsprofil auf. Es ist darauf hinzu- me in Anspruch genommen hatten, eine 90 %ige Reduktion der weisen, dass Raloxifen zum präventiven Einsatz derzeit nicht zu- brustkrebsspezifischen Mortalität (Hazard Ratio [HR] 0,10; 95 %- KI 0,02 – 0,71) und außerdem eine 95 %ige Reduktion der ovarial- karzinomspezifischen Mortalität (Hazard Ratio [HR] 0,05; 95 %- Wie wichtig die genaue Beachtung der Einschlusskriterien der KI 0,01 – 0,46) festgestellt [40].
Studien ist, die einen positiven Effekt nachgewiesen haben, zei- gen folgende Studienergebnisse. Zwei europäische Studien Neben Frauen mit hereditärem Mammakarzinom existieren aber [35, 36] konnten keinen protektiven Effekt von Tamoxifen nach- auch andere Frauen, die von einer PSO profitieren. Hier sind zu- weisen. Diese Studien waren von geringerem Umfang als nächst jene Frauen zu nennen, die eine Verwandte ersten Grades NSABP-P1 und untersuchten vor allem auch andere Kollektive, mit Ovarialkarzinom in der Familie haben. Diese Frauen haben d. h. nicht nach dem Gail-Modell ausgewiesene Frauen. In Über- ein 3- bis 5-fach erhöhtes Lebenszeitrisiko ein Ovarialkarzinom einstimmung mit den Ergebnissen der NSABP-P1-Studie konnten zu entwickeln. Konkret ist das Lebenszeitrisiko dieser Frauen auch Cuzick et al. im Rahmen der IBIS-I-Studie einen protektiven mit etwa 5 % zu beziffern, wenn eine Anamnese bez. oraler Kont- Effekt von Tamoxifen bei 7152 Frauen mit erhöhtem Brustkrebs- razeptiva vorliegt, liegt das Lebenszeitrisiko bei 3 bis 4 % [41].
risiko nachweisen [37]. Daher ist es sinnvoll, Empfehlungen sehr Eine PSO im Rahmen einer Hysterektomie aus anderer Indikation streng auf die nachgewiesenen Patientenpopulationen zu be- oder eine PSO per laparoscopiam als rein prophylaktische Maß- nahme sind daher gerechtfertigt und können betroffenen Frauen Mittelfristig kann erwartet werden, dass der Einsatz von Aroma- tasehemmern eine weitere Option und Bereicherung des Arma- Eine weitere Gruppe von Frauen, die für eine PSO infrage kom- mentariums zur Brustkrebsprävention darstellen wird. Diese Er- men, sind Brustkrebsüberlebende. Frauen mit persönlicher wartung beruht auf den 3-Jahres-Daten einer Studie (ATAC-Tri- Brustkrebsanamnese haben ein 2-fach erhöhtes Risiko, in ihrem al), die die klinische Wertigkeit des Aromatasehemmers Anas- weiteren Leben an einem Ovarialkarzinom zu erkranken [43]. Im trozol im Vergleich zu Tamoxifen in der adjuvanten Therapie Gegensatz zu Frauen mit BRCA-Mutation, bei denen der Alters- des Mammakarzinoms untersucht hat [38]. Interessanterweise gipfel für das Ovarialkarzinom bei etwa 35 Jahren liegt [39], zeigte sich in der Gruppe von Frauen, die mit Anastrozol behan- scheinen Ovarialkarzinome bei Frauen mit sporadischem Mam- delt wurden, eine signifikante Reduktion der kontralateralen makarzinom keine Verschiebung der Altersverteilung aufzuwei- Brustkrebsfälle im Vergleich zu Tamoxifen. Hier wiederholt sich sen und treten im Mittel mit 60 Jahren auf [43]. Bei Patientinnen die Geschichte der Brustkrebsprävention. Ursprünglich wurde mit Zustand nach Mammakarzinom ist daher eine postmeno- auch die brustkrebspräventive Wirkung von Tamoxifen daran er- pausale PSO denkbar und kann mit betroffenen Frauen diskutiert kannt, dass in entsprechenden Studien zum adjuvanten Einsatz von Tamoxifen im Vergleich zu Plazebo signifikant weniger kont- ralaterale Brustkrebsfälle zu beobachten waren. Zukünftige Stu- Eine dritte Gruppe von Frauen, die von einer PSO profitieren, sind dien, wie etwa IBIS-2 und NCIC CTG MAP 3, die die chemoprä- jene mit Lynch-II-Syndrom, i. e. einem familiären Colonkarzi- ventive Wirkung von Anastrozol vs. Plazebo bzw. Exemestan ± nomsyndrom. Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer Syndrome Celecoxib vs. Plazebo untersuchen, werden über die Rolle von (HNPCC)-Mutationsträgerinnen weisen ein Lebenszeitrisiko von Aromatasehemmern und Aromataseinhibitoren genauere Auf- 40 bis 60 % für ein Endometriumkarzinom und von 10 bis 12 % für ein Ovarialkarzinom auf. Schmeler et al. konnten in einer Unter- suchung an 315 HNPCC-Mutationsträgerinnen nachweisen, dass Zusammenfassend kann also derzeit Frauen mit einem 5-Jahres- eine prophylaktische Hysterektomie und PSO sowie eine PSO das Risiko von zumindest 1,67 % eine prophylaktische Therapie mit Risiko eines Endometriumkarzinoms und eines Ovarialkarzi- Tamoxifen oder Raloxifen angeboten werden. Frauen mit einem noms signifikant senken konnten [44]. Bei 61 Frauen mit prophy- laktischer Hysterektomie und PSO wurde im Verlauf von 5 Jahren > 10 pmol/L profitieren besonders von Raloxifen. In beiden Fällen kein Fall von Endometriumkarzinom diagnostiziert, in der Ver- ist eine Aufklärung über die möglichen Nebenwirkungen sowie gleichsgruppe von 210 Frauen ohne Eingriff 69 Fälle. Bei 12 von über die Tatsache des „off-label use“ durchzuführen und eine 223 Frauen ohne PSO im Vergleich zu keiner Frau mit PSO wurde schriftliche Dokumentation darüber anzulegen.
im Verlauf von 5 Jahren ein Ovarialkarzinom diagnostiziert.
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Zusammenfassend ist angesichts dieser Daten eine PSO neben Die Nutritional Prevention of Cancer (NPC)-Studie ist eine pros- Frauen mit hereditärer Brustkrebsbelastung durch BRCA-Muta- pektiv-randomisierte, verblindete Studie, die den Effekt einer Se- tion auch bei Frauen mit einer Verwandten ersten Grades mit lensupplementierung auf die Krebsinzidenz untersucht. In dieser Ovarialkarzinom, Frauen nach sporadischem Mammakarzinom randomisierten Studie an 1312 männlichen und weiblichen Pa- und Frauen mit HNPCC empfehlenswert.
tienten mit Hautkrebs konnte durch eine Selensupplementie- rung mit 200 μg/Tag ein positiver Effekt erzielt werden. Konkret wurde in der Selengruppe das allgemeine Krebsrisiko um 25 % Aspirin und Vitamine zur Brustkrebsprävention
gesenkt (95 %-KI 0,58 – 0,97). Das Prostatakrebsrisiko (Reduktion um 52 % [95 %-KI 0,28 – 0,80]), nicht jedoch das Lungenkrebs- und Aspirin und Vitamine nehmen in der Prävention einen besonde- Dickdarmkrebsrisiko wurden signifikant gesenkt. Hervorzu- ren Stellenwert ein, da sie leicht erhältlich und von den meisten heben ist, dass dieser protektive Effekt ausschließlich bei Män- Menschen als grundsätzlich nebenwirkungsfrei eingeschätzt nern nachweisbar war. Außerdem war der onkoprotektive Effekt werden. Im Allgemeinen herrscht die Meinung vor, dass Aspirin bei Rauchern, bzw. Männern mit einschlägiger Nikotinanamnese und Nahrungsergänzungsmittel wie Vitamine und Spurenele- und solchen mit niedrigen Selenplasmakonzentrationen, am mente das Potenzial haben, Krebserkrankungen zu verhindern oder zumindest günstig zu beeinflussen.
Generell belegen die derzeit vorliegenden Daten die Hypothese, dass das Krebserkrankungsrisiko von Männern durch Selengabe Aspirin und Mammakarzinom
günstig zu beeinflussen ist, nicht jedoch jenes von Frauen. Ursa- chen dafür liegen möglicherweise in einem geschlechtsspezifi- Experimentelle Arbeiten lassen darauf schließen, dass Aspirin schen Selenmetabolismus, einer unterschiedlichen Gewebever- und NSAIDs sich theoretisch zur Brustkrebsprävention eignen.
teilung von Selen, geschlechtsgebundenen Faktoren, welche die Hauptangriffspunkt beider Substanzen ist das Enzym Cyclooxy- Tumorbiologie beeinflussen, oder einer Kombination dieser Fak- genase (COX), von welchem bisher zwei Isoformen identifiziert toren. Randomisierte Studien zur Prävention gynäkologischer sind: COX1 und COX2. Eine COX2-Überexpression wurde in di- Malignome mittels Selen liegen zur Zeit nicht vor.
versen Tumorgeweben, u. a. auch in Mammakarzinomgewebe nachgewiesen. Ebenfalls nachgewiesen werden konnte eine COX2-abhängige lokale Induktion der Angiogenese und über Vitaminsupplementierung
Prostaglandin E2 (PG 2) als Hauptmetabolit der COX2 eine In- duktion der lokalen Aromataseaktivität [45, 46]. Beide Faktoren Zum Thema Brustkrebsprävention und Vitaminsupplementie- – eine Induktion der Angiogenese und eine Induktion der Aroma- rung liegen zur Zeit 9 epidemiologische Studien aus den USA, Ka- taseaktivität und damit eine erhöhte Östradiolproduktion – sind nada, Asien und Europa vor. In diesen Studien wurden jeweils als Tumorpromotoren bekannt. Eine medikamentöse Hemmung Vitamin A, Vitamin C und Vitamin E in 8 Studien und Multi- der Angiogenese und eine Einschränkung der Aromataseaktivität vitaminpräparate in einer Studie untersucht [49 – 57]. Sechs die- durch COX2-Hemmer wäre daher ein theoretischer Ansatz zur ser Studien kommen zu dem Schluss, dass weder eine Supple- mentierung mit Multivitaminpräparaten noch eine Supplemen- tierung mit den Vitaminen A, C oder E mit einer verminderten In einer Teilstudie der Womens’ Health Initiative (WHI) wurde Brustkrebsinzidenz assoziiert ist. Drei der 9 Studien kommen zu auch untersucht, ob eine präventive Einnahme von 100 mg Aspi- dem Schluss, dass eine Vitamineinnahme mit einer signifikant rin jeden zweiten Tag die Gesamtkrebsinzidenz beeinflusst. In reduzierten Brustkrebsinzidenz assoziiert ist.
dieser Studie an 39 876 Frauen > 45 Jahre wurde keine Reduktionder Gesamtkrebsinzidenz und auch keine Reduktion der Brust- Konkret wurde in zwei dieser Studien ein Zusammenhang zwi- krebsinzidenz festgestellt [47]. Weitere randomisierte Studien, schen der Einnahme von Vitamin A und einer verminderten die den Einfluss von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) Brustkrebsinzidenz festgestellt. In einer Studie wurde eine redu- auf die Entstehung von Mammakarzinomen untersuchen, liegen zierte Brustkrebsinzidenz bei Frauen, die Vitamin E eingenom- men hatten, festgestellt. Allerdings wurde dies in keiner der an- deren Studien bestätigt. In keiner der erwähnten Studien wurde ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Vitamin C und einer reduzierten Brustkrebsinzidenz gefunden.
Epidemiologische Studien aus den USA konnten zeigen, dass ein niedriger Selen-Plasmaspiegel signifikant mit einem häufigeren Vitamin E
Auftreten eines Prostatakarzinoms assoziiert ist. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine große Arbeit zum gleichen Thema aus Eine Vitamin-E-Supplementierung führt zu keiner Reduktion der Großbritannien, in der nachgewiesen werden konnte, dass Män- Brustkrebsinzidenz. Dies konnte in einer prospektiv-randomi- ner mit stark erhöhten Plasma-Selenspiegeln signifikant seltener sierten, plazebokontrollierten Studie an 39 876 Frauen > 45 Jahre an einem Prostatakarzinom erkranken. Daher wird Selen als nachgewiesen werden. Diese Teilstudie der Womens’ Health In- mögliches Präventivum für Prostatakrebs angesehen.
itiative konnte nach 10,2 Jahren keinen Effekt von Vitamin E in der Dosierung 600 IE jeden zweiten Tag nachweisen. Sowohl die Gesamtkrebsinzidenz (1437 Fälle vs. 1428 Fälle) als auch die In- Tempfer C und Bentz E. Brustkrebsprävention in der …
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zidenz der kardiovaskulären Ereignisse (482 Fälle vs. 517 Fälle) beispielsweise eine signifikante, 15 %ige Erhöhung der Prostata- konnte nicht signifikant gesenkt werden [58]. Das Risiko, an krebsinzidenz auf. Besonders hervorzuheben ist auch, dass bei Brustkrebs zu erkranken, war in beiden Gruppen gleich (RR 1,0; Männern, die Beta-Carotin eingenommen hatten, signifikant 95 %-KI 0,90 – 1,12). Weitere prospektiv-randomisierte Studien zu häufiger Lungenkrebs diagnostiziert wurde. Bei Männern, die Al- pha-Tocopherol eingenommen hatten, wurden signifikant häufi- ger kolorektale Adenome diagnostiziert. Männer unter Alpha-To- copherol erlitten außerdem signifikant häufiger Schlaganfälle.
Vitamin A/Beta-Carotin
Zusammenfassend gibt es also weder einen Nachweis noch einen Dem Verzehr von Obst und Gemüse wird eine krebsprotektive eindeutigen Hinweis darauf, dass bestimmte Vitaminpräparatio- Wirkung nachgesagt. In experimentellen Studien wurden ein- nen vor der Entwicklung von Brustkrebs schützen. Weder Aspi- zelne Inhaltsstoffe von Obst und Gemüse auf ihr krebsprotekti- rin noch Vitamin C oder Vitamin E können zur Brustkrebsprä- ves Potenzial hin untersucht. Für viele dieser Stoffe konnten in vention empfohlen werden. Es kann lediglich gesagt werden, vitro hemmende Effekte auf die Tumorproliferation nachgewie- dass einzig für Vitamin A kontroversielle Hinweise auf eine sen werden. Der Nachweis der krebspräventiven Wirkung einzel- brustkrebspräventive Wirkung existieren. In den einschlägigen ner Inhaltsstoffe von Obst und Gemüse anhand experimenteller, Studien wurden unterschiedliche Vitamin-A-Dosierungen ver- epidemiologischer Studien oder Interventionsstudien ist bisher wendet, da es sich um unkontrollierte, retrospektive Untersu- jedoch nicht gelungen. Konkret wurde etwa in der Alpha-Toco- chungen handelt. Eine Langzeitsupplementierung von Vitami- pherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC)-Studie an nen hat auch unerwünschte Wirkungen, z. B. führt Beta-Carotin 29 133 männlichen Rauchern keine Reduktion der Häufigkeit an und Alpha-Tocopherol bei Männern zu einer erhöhten Inzidenz Magenkarzinomen, Dickdarmkarzinomen, Harnblasen- und Nie- von Prostatakarzinomen und Schlaganfällen.
renzellkarzinomen sowie Pankreaskarzinomen gefunden. Diese prospektiv-randomisierte Studie aus Finnland untersuchte die Krebshäufigkeit unter der Einnahme von Alpha-Tocopherol Literatur
(50 mg pro Tag), Beta-Carotin (20 mg pro Tag) und einer Kombi-nation beider Präparate gegenüber Plazebo [59]. Die Studiendau- 1 Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, er betrug 5 Jahre. Als positives Ergebnis dieser Studie ist anzu- obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohortof U.S. adults. N Engl J Med 2003; 348: 1625 – 1638 führen, dass unter Alpha-Tocopherol eine 32 %ige Reduktion der 2 Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW Jr. Body-mass Inzidenz an Prostatakarzinomen gefunden wurde. Dies resul- index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. N Engl J tierte auch in einer signifikant reduzierten prostatakrebsassozi- ierten Mortalität während des Beobachtungszeitraumes.
Van Itallie TB. Obesity: adverse effects on health and longevity. Am J 4 Liberopoulos EN, Tsouli S, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Preventing type 2 In der ebenfalls prospektiv-randomisierten Physician’s Health diabetes in high risk patients: an overview of lifestyle and pharmaco- Study (PHS) wurde die primärpräventive Wirkung von Beta-Ca- logical measures. Curr Drug Targets 2006; 7: 211 – 228 rotin und Aspirin hinsichtlich Krebserkrankungen (Prostata- Manson JE, Stampfer MJ, Hennekens CH, Willett WC. Body weight andlongevity. A reassessment. JAMA 1987; 257: 353 – 358 krebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs, Hautkrebs) und kardiovas- 6 Favero A, Franceschi S. Overweight and risk of breast tumor in Italy.
kulären Erkrankungen an 22 071 amerikanischen Ärzten unter- sucht. Nach mittlerweile 13 Jahren Studiendauer wurde keine re- 7 Wenten M, Gilliland FD, Baumgartner K, Samet JM. Associations of duzierte Krebsinzidenz gefunden. Auch die Inzidenz kardiovas- weight, weight change, and body mass with breast cancer risk in His-panic and non-Hispanic white women. Ann Epidemiol 2002; 12: 435- kulärer Erkrankungen konnte gegenüber Plazebo nicht gesenkt 8 Trichopoulou A, Lagiou P, Kuper H, Trichopoulos D. Cancer and medi- terranean dietary traditions. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Eine prospektiv-randomisierte Studie zum Thema Vitamin A und 9 Rock CL, Demark-Wahnefried W. Nutrition and survival after the diag- Mammakarzinomprävention existiert nicht. Allerdings wurde in nosis of breast cancer: a review of the evidence. J Clin Oncol 2002; 20: einer italienischen Studie an 22 972 Frauen nach Brustkrebs eine 5-jährige Therapie mit dem synthetischen Vitamin-A-Analogon 10 Pierce JP, Faerber S, Wright FA, Rock CL, Newman V et al. Women’s Fenretinid in der Dosierung 200 mg pro Tag gegen Plazebo getes- Healthy Eating and Living (WHEL) study group. A randomized trial ofthe effect of a plant-based dietary pattern on additional breast cancer tet [61]. Weder die Inzidenz an ipsilateralen noch die Inzidenz an events and survival: the Women’s Healthy Eating and Living (WHEL) kontralateralen Mammakarzinomen konnte in dieser Studie be- Study. Control Clin Trials 2002; 23: 728 – 756 einflusst werden. Angesichts dieses Ergebnisses einer negativen 11 Terry P, Jain M, Miller AB, Howe GR, Rohan TE. No association among sekundärpräventiven Wirkung eines Vitamin-A-Präparates ist total dietary fiber, fiber fractions, and risk of breast cancer. CancerEpidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 1507 – 1508 eine primärpräventive Wirkung ebenfalls als unwahrscheinlich 12 Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, Adami HO, Beeson WL et al.
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Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer: the Wom- Unerwünschte Wirkungen von Vitaminen
en’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary ModificationTrial. JAMA 2006; 295: 629 – 642 Neben den neutralen und positiven Effekten auf die Krebsinzi- 14 Mobbs CV, Bray GA, Atkinson RL, Bartke A, Finch CE, Maratos-Flier E, denz sind in der ATBC-Studie auch überraschende negative Ef- Crawley JN, Nelson JF. Neuroendocrine and pharmacological manipu- fekte nachgewiesen worden. Männer unter Beta-Carotin wiesen Tempfer C und Bentz E. Brustkrebsprävention in der …
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Source: http://www.salvagen-executive.de/pdf/Tempfer_Bentz-Brustkrebspraevention-GEBFR-2006.pdf